Hemoglobinopati

Hemoglobinopati Nedir?

Hemoglobinopati kırmızı kan hücrelerini (alyuvarlar) etkileyen bir takım kan hastalıklarının genel adıdır. Hemoglobin molekülündeki globin zincirinin genetik bir bozukluğu sonucu görülür.

Tek bir gende meydana gelen bozukluk neden olur. Genellikle otozomal resesif geçiş gösterirler. Yani hastalığın kişide görülebilmesi için hem annenin hem de babanın etkilenmiş olması gerekir.

En yaygın görülen Hemoglobinopati orak hücreli anemidir. Hemoglobinde meydana gelen yapısal bozukluk alyuvarların orak şeklini almasına ve elastikiyetini kaybetmesine neden olur. Çok küçük damarlardan geçemeyen orak hücreli alyuvarlar damarları tıkar ve kan akışını keserek iskemiye neden olur.

Talasemi, orak hücreli aneminin aksine globin zincirindeki sayısal yetersizlik nedeniyle oluşur. Alyuvarlar henüz üretim aşamasındayken sorunla karşılaşırlar. Buna etkisiz eritropoez denir. Eksik olan globin zincirine göre alfa veya beta talasemi olarak gruplandırılırlar.

Hemoglobinopatiler sonuç olarak kansızlığa (anemiye) sebep olurlar.

Hemoglobin Nedir?

Hemoglobin, eritrositler (alyuvarlar) içinde bulunan görevi oksijen bağlayıp dokulara taşımak olan bir proteindir.

Oksijen hücrelerin kendi fonksiyonlarını yapabilmesi için gereken enerji üretiminde kullanılır.

Alyuvarların sentezi sırasında kemik iliğinde üretilirler. Belli bir değerin altında bulunmasına kansızlık (anemi); üzerinde bulunmasına da polistemi denir.

Sağlıklı kişilerin 100 ml kanında 12-20 gr hemoglobin bulunur. Her hemoglobin 4 oksijen molekülü taşır. Hemoglobine ayrıca karbon dioksit, nitrik oksit gibi kandaki diğer gazlar da bağlanabilir. Çok miktarda karbonmonoksit bağlanması durumunda ise karbonmonoksit zehirlenmesi gelişebilir.

Hemoglobin, hem ve globin gruplarının birleşmesinden oluşur. Hemlerin ortasında demir iyonu bulunur. Oksijen demir iyonlarına bağlı taşınır.

Hemoglobinopati Nedenleri Nelerdir?

Hemoglobinin ana komponentlerinden olan globin bir proteindir. Diğer proteinler gibi çok sayıda amino asitlerden oluşmuştur.

Bu aminoasitlerde meydana gelen değişiklikler hemoglobin yapısının değişmesine neden olur. Değişikliklerin birçoğu önemsizdir ve herhangi bir hastalığa neden olmazlar. Ancak bazı amino asit bölgeleri değişikliklere karşı daha hassastır.

Beta zincirinin 6. konumundaki valin veya lizin aminoasidi bunlardan biridir. Bunların glutamat amino asidi ile yer değiştirmesiyle hemoglobin S veya hemoglobin C oluşur.

Hemoglobin varyantlarının pratiğe yansıması şu şekillerde olur:

• Oksijene artmış ilgi: Belirli bölgelerde meydana gelen mutasyonlar hemoglobinin oksijene eğilimini artırabilir. Oksijen akciğer alveollerinde hemoglobine kolaylıkla bağlanır ancak doku kılcallarında kolaylıkla ayrılamaz. Oksijensizliği fark eden böbrek, kan yapımını artıracak eritropoetin hormonu salgılar. kemik iliğinde kan yapımı artar. Artmış alyuvar (eritrositoz) yapan durumların ayrımı önemlidir. Hb Chesaeake ve Hb Capetown bu hemoglobinlere örnektir.
• Oksijene azalmış ilgi: Oksijenin hemoglobine ilgisi azalır ve kandaki oksihemoglobin oranı azalır. Oksijenlenmemiş hemoglobin mavi renklidir. Belli değerin üzerine çıkarsa morluklar gözlemlenir. Buna tıpta siyanoz adı verilir. Hb Seattle, Hb Vancouver ve Hb Mobile bunlardan bazılardır.
• Methemoglobinemi: Bu tip hemoglobinin oksijene bağlanma ilgisi düşüktür. Oksijen bağlayamadığı için hastalarda morarma görülür.
• Oraklaşma ve kristalleşme: Özellikle HbS ve HbC tiplerinde görülür. Oraklaşan alyuvarlar kılcal damarlardan geçerken esneyemezler ve yıkılırlar.
• Kararsız hemoglobin (heinz cismi anemisi): Meydana gelen değişiklikler alyuvar içinde kararsız bir durum oluşturur. Heinz cisimcikleri boyama yöntemleriyle tespit edilebilirler. Alyuvarların iç zarına yapışan bu cisimcikler zar bütünlüğünü bozarak hasara neden olurlar. Sayıca alyuvarların azalması anemi ile sonuçlanır.

Hemoglobinopati Sınıflandırılması

Hemoglobinopati terimi tüm hemoglobin hastalıklarını içine alan geniş bir hastalık grubudur.

Genel olarak 2 başlığa ayrılırlar:

• Talasemi sendromları
• Hemoglobinin yapısal varyantları (anormal hemoglobinler)

Her iki grup da alfa–beta globinde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır. Gendeki mutasyonlar globin sentezinde sayıca azalmaya neden oluyor ise Talasemi sendromları görülür. Talasemide olması gereken HbA yerine HbA2 ve HbF tipleri baskındır.

Hemoglobinin primer, sekonder, tersiyer ve kuaterner yapısında meydana gelen değişiklikler ise yapısal anomalilere neden olur.

Bunların büyük çoğunluğu herhangi bir hastalığa neden olmazlar. Tesadüfen veya yeni doğan bebeklerin taramalarında keşfedilmiştir.

Ancak birtakım alt gruplar kalıtsal geçişli diğer hastalıklarla birlikte görüldüğünde hastalıklara yol açabilirler. Bu durum gerçekleştiğinde alyuvarların anormal yıkımına bağlı (hemoliz) anemi veya polisitemi görülebilir. Hemoglobin S ve hemoglobin C anormal yıkımla bağlantılı en yaygın hemoglobin varyantlarıdır.

Talasemi Sendromları

Akdeniz anemisi olarak da bilinir. Otozomal resesif geçişlidirler yani hastalığın görülebilmesi için her iki ebeveynin de hastalıklı geni taşıması gerekir.

Sadece tek bir ebeveyninden hastalık genini alan bireyler (heterozigot) tamamen sağlıklı değillerdir. Kadınlarda daha sık görülür. Hastalık belirtileri bu kişilerde de görülebilir.

Globin zincirindeki sayıca eksiklikten kaynaklanırlar. Eksik olan zincirine göre alfa veya beta talasemi olarak adlandırılırlar.

Alfa talasemi: globinin alfa zincirindeki bozukluğundan kaynaklanır. Afrika, Arap ve Güney Doğu Asya ülkelerinde daha sık görülür. Etkilenen gen sayısına göre birkaç gruba ayrılır:

• Sessiz taşıyıcı: 3 alfa geni vardır.
• Alfa talasemi taşıyıcısı: 2 alfa geni vardır.
• HbH hastalığı: Sadece 1 alfa geni vardır.
• Hb Barts: Hiç alfa geni yoktur. Tedavi edilmezse ölümcüldür.

Beta talasemi: Beta globin zincir sentezi azalmıştır. Beta globinde meydana gelen mutasyonlar neden olur. Hastaların çoğu Akdeniz, Güney Doğu Avrupa, Arap ve Asya ülkelerindendir. Hastalık belirtileri yaşamın 3. ile 6. ayları arasında görülmeye başlar. 3 alt gruba ayrılır:

• Talasemi minör: Hastalık genini taşıyan ama hafif belirtiler gösteren gruptur. Belirtiler yalnızca kansızlık ve halsizliktir.
  
• Talasemi intermedia: Minörden ağır majörden ise daha hafiftir. Beta globin zinciri biraz sentezlenebilmektedir.
  
• Talsemi majör: Beta globin zinciri hiç üretilememektedir. En ağır formudur.

Delta talasemi: Yüzde 3 insanda alfa ve delta zincirleri birlikte bulunur. Oldukça nadirdir. Delta zincir sentez bozukluğudur.

Hemoglobinin Yapısal Varyantları

Globinin alfa ve beta zincirlerindeki aminoasit dizilimindeki meydana gelen yapısal bozukluklardan kaynaklanırlar.

Zararsız hemoglobin anomalilerinin ve zararlı olanlarının klinisyenler tarafından ayırt edilmesi önemlidir.

Yapısal hemoglobin bozuklukları 4 gruba ayrılırlar:

• Kümeleşmeye ve orak şeklini almaya eğilimli türler (orak hücreli anemi),
• Anormal hemoglobin sentezli olanlar (HbE),
• Çökmeye ve hemolize uğramaya eğilimli olanlar (Hb Köln),
• Konjenital polisitemili (artmış kan miktarı) ve oksijen taşıma bozukluğu olanlar (methemoglobinler)

3. ve 4. grup hastalıklar özellikle heterezigot (farklı gen çifti) hastalarda şiddetli belirtilerle gözlemlenir. Homozigot (aynı gen çifti) hastalarda ise ölümcüldür.

HbS ve Orak Hücreli Hastalığı

Eskiden orak hücreli anemi olarak adlandırılırdı ancak anemiden çok damar tıkanıklığı ve organ hasarıyla karakterize bir hastalık olduğundan bu isim uygun görülmüştür.

Otozomal resesif geçiş gösterir. Yani hastalığı çocukta görülebilmesi için her iki ebeveynin de hastalıklı geni taşıması gerekir.

Taşıyıcı hastalarda yüzde 30-40, hasta kişilerde ise yüzde 80-90 oranında HbS bulunur. Alyuvarların elastikiyetini kaybetmeleri hastalığın ana nedenidir.

Küçük kılcal damarlardan geçemeyen alyuvarlar birikir ve kan akışını keser. Orak hücreli anemi hastalarında bir takım krizler meydana gelir.

Enfeksiyonlar, soğuk hava, susuzluk, oksijensizlik krizleri tetikleyebilir. Belirtiler altı aylıktan itibaren görülebilir.

Hb E Anomalisi ve Hb E Hastalığı

Güney Doğu Asya ülkelerinde oldukça yaygın görülen HB varyantıdır. Beta talasemi hastalığına benzer. Aynı zamanda kararsız bir hemoglobin yapısına sahiptir.

Yani enfeksiyon veya ilaç kullanıma bağlı alyuvarlar yıkılabilir. Talasemi ile birlikte görülmesi durumunda daha kötü gidişata sahiptir.

Hemoglobinopati Belirtileri Nelerdir?

Hemoglobinopati geniş bir hastalık grubunu kapsayan genel bir terimdir. Kan hastalıkları birçok sistem hastalıklarına benzer belirtilere sahiptir.

Talasemi belirtileri ve bulguları:

• Anemi (kansızlık) (hipokrom- mikrositer, MCV değeri 80’den düşük)
  
• Halsizlik
  
• Splenomegali (dalak büyümesi)
  
• Kalp problemleri
  
• Safra taşları
  
• Alt bacak ülserleri
  
• Folik asit eksiklikleri
  
• Vücut boşluklarına sıvı kaçışı
  

Orak hücreli anemi belirti ve bulguları:

• Anemi (kansızlık)
  
• Sarılık
  
• kolelityaz (safra kesesi taşı)
  
• Daktilit (parmaklarda ağrı ve şiş)
  
• Otosplenektomi (dalağın fonksiyon kaybı)
  
• priaizm (ağrılı ereksiyon)
  

Orak hücreli anemideki krizler:

• Aplastik kriz: Viral bir enfeksiyondan sonra kemik iliğinde kan hücrelerinin üretimi azalır. Sağlıklı insanlarda fark edilmez, çünkü alyuvarların ömrü 120 gündür. Ancak orak hücreli anemili hastalarda kronik hale geldiği için hissedilebilir. 10–14 gün içinde düzelir.
  
• Hemolitik kriz: Ani kan hücresi yıkımı gerçekleşir. Yeni alyuvarların üretiminde artış olur.
  
• Sekestrasyon krizi: Özellikle küçük yaş grubu çocuklarda oraklaşmış alyuvarların dalak gibi organlarda göllenmesiyle meydana gelir. Ölümle sonuçlanabilir.
  
• Ağrılı krizler: Kan akışının kesilmesiyle kalp dahil tüm organlarda ağrı olabilir.

Hemoglobinopati Teşhisi

Hemoglobin anomalileri en sık görülen kalıtsal hastalıklardandır. Kesin tanıya gitmek için algoritma geliştirilmiştir.

Kişiden alınan öykü ve hastalık belirtileri teşhise gitmede ilk adımdır.

Tam kan sayımı, retükolosit sayımı, alyuvar morfolojisi, yüksek performanslı likid kromotografi (HPLC), hemoglobin elektroforezi, PCR sonraki basamakta istenen testlerdir. Hemoglobin bozukluğundan şüphelenilen hastalarda özel testlere geçilir.

Yüksek riskli bölgelerde yaşayan veya ailesinde hemoglobinopatili kişi bulunanların evlenmeden önce tarama yapılması önerilmektedir.

Hemoglobinopati Tedavisi

Hastalık tanısı konulduktan sonra tedaviye geçilir. Hemoglobinopati birçok hastalığı içinde barındıran genel bir terim olduğundan tedavi hastalığa özgü olmalıdır.

• Orak hücreli anemi: Krizlerin gerçekleşmesi durumunda eritrosit transfüzyonu hayat kurtarıcıdır. Kişinin alyuvarları değiştirilir. Hemoglobin değerleri 9 g/L’nin üzerine çıkarılmalıdır. Bakteriyel ve viral enfeksiyonların belirtileri tetikleyebileceği unutulmamalıdır. Hastalara 3-4 aylıktan itibaren penisilin profilaksisi verilir. Normal aşı programları uygulanır. Aileye eğitim verilir. Ağrılı krizlerde ağrı kesici, sıvı desteği verilmelidir. Durumu daha kötü hastalarda kemik iliği nakli uygulanabilir.
• Talasemi minör: Hastaların çoğunda herhangi bir şikâyet olmaz ancak folik asit desteği verilmelidir. Taşıyıcılarda genetik danışma önemlidir.
• Talasemi major: Ayda bir kez hemoglobin değerlerini yüksek tutmak için kan nakli (eritrosit transfüzyonu) yapılır. Hemoglobin değerlerinin 12 civarı tutulması hedeflenir. Eğer kan transfüzyon ihtiyacı fazla oluyorsa dalağın alınması düşünülür. Kemik iliği nakli erken dönemde yapılırsa fayda görülebilir. Her kan naklinde hastaya fazla miktarda demir yüklenmiş olur. Bunun zararlarını azaltmak için demir şelatları tedaviye eklenir.

Hemoglobinopati İlaçları

Hemoglobinopatilerde kesin tedavi kemik iliği naklidir. Verilen ilaçlar genellikle hastalığın belirtilerini ve gelişebilecek olumsuz sonuçları önlemeye yöneliktir.

Tedavide kullanılan ilaçlar şunlardır:

• Penisilin: Viral veya bakteriyel enfeksiyonlar hemoglobin yapısının değişmesini tetikleyebilir. Bunu önlemek için 6 aylıktan itibaren penisiline başlanır.
• Ağrı kesiciler: Ağrı krizlerinde şiddetine göre analjezikler tercih edilir. Paracetamol, metamizol, morfin veya kodein tercih edilebilir.
• Hidroksiüre: Ağrı krizlerini azalttığı bilinen tek maddedir. Yan etkilerinden dolayı dikkatli kullanılmalıdır.
• Demir şelatları: Tedaviye veya hastalığa bağlı vücutta demir yükü artar. Demir bağlayıcı ilaçlar ile demir idrardan atılır.

Hemoglobinopati Tedavi Edilmezse

Kanda artan demir yükü kalbe, karaciğere ve diğer organlara hasar verebilir. Dalağı alınmış hastalar enfeksiyonlara özellikle yatkın olurlar.

Enfeksiyonlar organların fonksiyonunu bozabilir. Tedavi edilmeyen çocuklarda büyüme gelişme geriliği görülebilir. Hemoglobinopatili hastalar kalp krizi gibi hastalıklara daha yatkın olurlar.

Akut göğüs sendromundan pulmoner hipertansiyona kadar ciddi durumlar görülebilir. Bazı hemoglobinopatiler tedavi edilmediği takdirde ölümcüldürler.

Çocuklarda Hemoglobinopati

Hem talasemi hem de orak hücreli anemi genellikle çocukluk çağında tespit edilir. Belirtiler yaşamın altıncı ayından itibaren görülebilir.

Tanının erken konulması tedavide başarıyı ve hastalık üzerinde kontrolü artırır. Alyuvarların sayıca azalması kansızlığa neden olur.

Kansızlık özellikle çocuklarda büyüme gelişme geriliği yapabilir. Çocuklarda cilt rengi soluklaşabilir. Orak hücreli anemide ağrılı krizler gelişebilir.

Gebelikte Hemoglobinopati

Hemoglobinopati gebelerde yüksek kan basıncı ve damar içinde kan pıhtı oluşum riskini artırır.

Düşük ve erken doğum riski sağlıklı gebelere göre daha fazladır.

Gebelikte kan değişimi ihtiyacı artabilir. Ayrıca gebelik diyabeti gelişimi açısından hasta takip edilmelidir.

Hemoglobinopati için Hangi Doktora Gidilir?

Hemoglobinopatiler 6 aylıktan itibaren belirti gösterebilir. Hatta Hb Barts’lı bebeklerin yaşama şansı oldukça düşüktür.

Yukarıda sayılan belirtilerin görülmesi üzerine İç Hastalıkları-Hematoloji servisine başvurulmalıdır. Orak hücreli anemideki krizlerden bazıları ölümcül olabilir.

Ateşlenme, gastroenterit gibi durumlarda en kısa sürede Acil Servislere başvurulmalıdır.