Cushing Sendromu

Cushing Sendromu Nedir?

Glukokortikoid (kortizol) hormonunun çeşitli nedenlerle kanda fazla miktarda bulunması sonucu vücutta meydana gelen anormallikler bütünüdür. Aniden ortaya çıkabilir veya yavaş gelişebilir. Kadınlarda erkeklerden 3 kat daha fazla görülür. Tedavi edilmediğinde ciddi komplikasyonlara yol açabilir.

ACTH bağımlı (cushing hastalığı) ve ACTH bağımsız (cushing sendromu) olarak iki tipi vardır:

• ACTH bağımlı cushing sendromu (Cushing hastalığı): Cushing sendromlu olguların %70-80’ini oluşturur. Hipofiz bezinde yer alan tümör nedeniyle ACTH salgısının artması ve artan ACTH salınımının böbreküstü bezinden kortizol salınımını uyarmasıdır.
• ACTH bağımsız cushing sendromu: Kortizol üretimi, böbreküstü bezindeki tümörden kaynaklanır. Cushing sendromlu olguların %20’sini oluşturur.

Cushing Sendromu Belirtileri Nelerdir?

• Kilo artışı: Cushing sendromlu hastaların %90’unda görülür. Glukokortikoid hormonu hem insülin direncine hem iştah artışına yol açtığı için cushing sendromlu hastalar özellikle bel çevresinden kilo alırlar.
• Pletore: Kan akımının artması nedeniyle ciltte görülen kızarıklıklardır. Bu kızarıklıkların yüzde görülmesi cushing sendromunun en erken bulgularından biridir.
• Aydede yüz: Cushing hastalarının %88’inde görülür. Yüzün daha şişman, yuvarlak bir hal alması anlamına gelir.
• Adet düzensizliği: Cushing sendromunda FSH ve LH hormonları etkilenebilir, bu da kadınlarda adet düzensizliği sebebidir. Bunların dışında hiperandrojenizm (androjen artışına bağlı bulgular) veya insülin direncine bağlı olarak da cushing sendromunda adet düzensizliği olabilir.
• Hirsutizm (kıllanma): Kanda çeşitli sebeplerden dolayı artan androjen hormonu miktarı yüz, meme, göbek çevresi, sırt ve uyluk bölgesinde kalın, siyah, sert kıllanmaya yol açar. ACTH bağımlı cushing hastalığında ve hormon salgılayan adrenal tümör varlığında hirsutizm görülür.
• Psikiyatrik bozukluk: Cushing sendromu depresyon, kaygı bozukluğu veya psikoz gibi psikiyatrik bozukluklara yol açabilir. Cushing hastalarında en sık görülen psikiyatrik bozukluk depresyondur. Hastaların yaklaşık %60’ında görülür. 
• Strialar: Ciltte görülen kahverengi, geniş çatlaklardır. Cushing sendromlu hastaların yarısında görülür. Karın ,kalça, kol ve memede görülür.  Şişmanlığa bağlı çatlaklardan renkleriyle ayırt edilirler.
• Diabetes mellitus (şeker hastalığı): Kortizol hormonu glikoz metabolizmasını etkiler ve kan şekerini yükseltir. Cushing hastalarının %50’sinde insülin direnci ve şeker hastalığı görülür.
• Osteoporoz (kemik erimesi): Kortizol hormonu, kemik dokusundaki hücrelerin işlevini etkileyerek kemik erimesine yol açar. Kemik erimesi, cushing sendromlu hastaların %50’sinde görülür.
• Bilekte ödem: Kortizol hormonu böbreklerden tuz tutulumunu arttırarak özellikle ayak bileklerinde ödeme neden olur.

Cushing sendromunda daha az görülen diğer bulgular: Sırt ağrısı, kas zayıflığı, kırık, saç dökülmesi, hiperpigmentasyon (cilt renginde koyulaşma), ve böbrek taşıdır.

Cushing Sendromu Neden Olur?

Cushing sendromunun çeşitli nedenleri vardır.

Bunlardan en sık karşılaşılan iyatrojenik nedenlerdir. Yani uzun süre kortizol tedavisi alan hastalarda meydana gelir.

Kortizol kullanımı dışında, organizmadan kaynaklanan nedenlere endojen nedenler denir ve ACTH bağımlı (cushing hastalığı) ve ACTH bağımsız olarak iki grupta incelenir.

ACTH bağımlı tipte genellikle hipofiz bezinde tümör vardır ve ACTH hormonu salgılatır, ACTH hormonu böbreküstü bezlerine gidip kortizol ve androjen hormonu salgılatır. Cushing sendromunun altında %65-70 oranında hipofiz tümörleri yatar. Daha nadir olarak hipofiz dışındaki dokulardan ACTH salgılayan tümörler de (küçük hücreli akciğer kanseri) cushing sendromuna neden olur.

ACTH bağımlı olmayan tipte böbreküstü bezlerinde patolojik bir durum vardır. Böbreküstü tümörleri veya nodüler adrenal hiperplazi (kortizol salınımı için gerekli olan enzimlerin eksikliği) nedeniyle meydana gelir. Cushing sendromundan %10-15 sorumludur ve bunların çoğu iyi huylu böbreküstü bezi tümörlerinden kaynaklanır.

Cushing Sendromu Teşhisi

Cushing sendromu için uygulanan testler tarama testleri ve tanı testleri olarak 2'ye ayrılır.

Tarama Testleri

• İdrarda kortizol ölçümü: 24 saatlik idrarda ölçülen kortizol düzeyinin normalden 4 kat fazla olması anlamlıdır. Kullanılan ilaçlardan etkilenmemesi açısından avantajlı bir testtir ancak ciddi depresyon veya polikistik over sendromu varlığında idrar kortizolü yüksek bulunabilir. Gece tükürük kortizolu testi kadar hassas değildir. Tanıyı desteklemede kullanılır.
• Gece tükürük kortizolü ölçümü: Gece geç saatlerde tükürükte kortizol ölçümü hastalığın en erken ve en hassas testidir. Genellikle hastanede yatan hastalara uygulanır.
• 1 mg deksametazon supresyon testi: Akşam 11’de 1 mg deksametazon verilir, sabah 8’de serum kortizol düzeyine bakılır. Serum kortizol düzeyinin 1.8 ug/dl altında olması cushing sendromu ihtimalini yok eder. Ancak yüksek bulunması kesin tanı koydurmaz. Ek testlere geçilir.

Bu testlerden en az iki tanesi pozitifse tanı için ikinci basamak testlere geçilir.

Tanı Testleri

Tarama testlerinden en az ikisinde pozitiflik veya şüpheli durum varsa altta yatan nedeni araştırmaya yönelik ikinci basamak tanı testleri uygulanır.

• Plazma ACTH düzeyi: Cushing sendromunun ACTH bağımlı mı yoksa ACTH bağımsız mı olduğunu anlamak için yapılır. Plazma ACTH düzeyi en az iki ölçümde 15ug/dl üzerinde ise ACTH bağımlı cushing sendromu düşünülür. Olguların büyük kısmı hipofiz kaynaklıdır. Daha nadir olarak ACTH salgılayan tümörler veya CRH (Kortikotropin Salgılayıcı Hormon) salgılayan tümör varlığı sorumludur.
• Metirapon testi: ACTH bağımlı cushing sendromu ile ACTH bağımsız cushing sendromunun ayırıcı tanısında kullanılmaktaydı. Günümüzde kullanılan bir yöntem değildir.
• Radyolojik görüntüleme: ACTH bağımsız cushing sendromu tanısı koyulduktan sonra böbreküstü bezleri BT (bilgisayarlı tomografi) veya MRG (manyetik rezonans görüntüleme) ile görüntülenebilir.
• 8 mg deksametazon supresyon testi: ACTH bağımlı cushing olgularında ACTH üreten kaynağın hipofiz bezi mi yoksa başka bir kaynak mı olduğunu araştırmak için yapılır. İki günde veya tek günde toplam 8 mg deksametazon uygulandıktan sonra plazma kortizol düzeylerine bakılır. Plazma kortizol düzeylerinden yola çıkarak kaynak bulunur.
• Inferior petrozal sinüs örneklemesi: Cushing sendromunun ACTH bağımlı olduğunu tespit ettikten sonra ACTH salgılayan odağın yerini tespit etmek için uygulanır. Hipofiz bezini drene eden toplardamarlardaki ACTH ile çevresel toplardamarlardaki ACTH düzeyi ölçülüp oranlanır. ACTH üreten kaynak hipofiz bezi ise bu oran yüksek bulunur.

Cushing Sendromu Tedavisi

Cushing sendromu hastalığının tedavisi için 6 farklı yöntem mevcuttur.

Bu yöntemler şu şekildedir:

• Adrenalektomi: Böbrek üstü bezinin cerrahi yöntemlerle çıkarılması anlamına gelir. Cushing sendromuna yol açan neden, böbreküstü bezlerinin birinde veya ikisinde tümör olmasıdır. Bu tömör böbreküstü bezi gibi kortizol salgılayarak cushing sendromuna neden olur. Tedavisi böbreküstü bezinin çıkarılmasıdır. Son zamanlarda daha çok laparoskopi (kapalı yöntem cerrahi) tercih edilmektedir. Ayrıca ameliyat sonrası belli bir süre kortikosteroid (kortizol) kullanılması gerekir.
• Transsfenoidal cerrahi: Burun boşluğundan girilerek, hipofiz bezindeki tümörün cerrahi yolla çıkarılması işlemidir. Deneyimli beyin cerrahları tarafından yapılması önemlidir. Cerrahi sonrası olguların %15-30’unda tam iyileşme sağlanamaz. Bazı hastalarda ise uzun dönemde nüks görülebilmektedir.
• Gama knife ışınlaması: Tümörün olduğu bölgeye odaklanmış ışın gönderilmesidir. Başarısız cerrahi girişim, tümör kalıntısı ve nüks olgularında başvurulur. 
• Medikal tedaviler: Başarısız cerrahi operasyon sonrasında, nüks eden durumlarda, ameliyat etkileri ortaya çıkana kadar, kaynağı bulunamayan ACTH üreten tümörlerde ve yayılma durumlarında başvurulur. Ketokanazol, Metirapon, Aminoglutetimid, Trilostan, Etomidate, Mitotan gibi ilaçlar farklı etki mekanizmalarıyla kan kortizol hormonu düzeyini düşürürler.
• Mifepristone: Glukokortikoid reseptörüne bağlanarak hormonun etkisini göstermesine engel olur. Cushing sendromunun metabolik etkilerini düzeltmede oldukça yararlı bir ilaçtır.
• Cabergolin, Pasireotide: Farklı etki mekanizmalarıyla ACTH salgısını azaltırlar.

Cushing Sendromu Tedavi Edilmezse

Cushing sendromu tedavi edilmezse olumsuz etkiler görülür.

Kortizol hormonu kemik yapımını bozduğu için tedavi edilmeyen cushing sendromlu hastada beklenmedik kemik kırıkları veya kemik erimesi görülebilir.

Kortizol hormonu kan basıncını yükseltir. Tedavi edilmeyen cushing sendromunda ciddi bulgulardan birisi hipertansiyondur. Kontrol altına alınamayan yüksek kan basıncı, uzun vadede kalp damar sağlığı için olumsuz etkilere yol açar.

Kortizol hormonu kan şekerini yükseltir, insülin direncine neden olur. Cushing sendromunun en yaygın bulgularından biri tip 2 diyabettir. Tedavi edilmezse uzun dönemde optik sinir hasarına bağlı körlük, böbrek yetmezliği, duyu kaybı, kalp krizi, diyabetik ayak gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlarla seyreder.

Kortizol hormonunun en önemli etkilerinden birisi bağışıklık sistemini baskılanmasıdır. Cushing sendromu durumunda bağışıklık sistemi baskılanır, vücut enfeksiyonlara karşı savunmasız kalır. Normalde çok nadir görülen ve çoğu insanda hastalığa neden olmayan enfeksiyonlar, bu hastalarda yaşamı tehdit eder.

Kortizol hormonunun etkilerinden biri de protein yıkımıdır. Kasların erimesine neden olarak, özelikle uyluk kasları ve üst kol kaslarında güçsüzlüğe neden olur.

Cushing Sendromuna Ne İyi Gelir?

Cushing sendromunun neden olduğu hipertansiyon, diyabet, insülin direnci gibi metabolik etkileri düzeltmek için spor yapmak faydalıdır.

Tansiyonu kontrol altında tutmak için tuzsuz diyet önerilmektedir.

Kan şekerini düşürmek için yürüyüş yapılmalı ve yüksek glisemik indeksli besinlerden kaçınılmalıdır.

Cushing hastaları enfeksiyona yatkın olurlar. Kapalı, kirli ve kalabalık ortamlardan uzak durmak veya maske kullanmak faydalı olabilir.

Cushing Sendromuna Ne İyi Gelmez?

Cushing sendromlu hastalar gerek fiziksel özelliklerde değişim nedeniyle, gerekse hormonların etkisiyle depresyona yatkındırlar. Böyle durumlarda depresyonu görmezden gelmeyip bir uzmana başvurmak gereklidir.

Cushing sendromu, kemiklerin zayıflamasına yol açar. Bu hastaların kırıklara yol açabilecek durum ve aktivitelerden uzak durması gerekir.

Cushing hastaları özel hastalardır. Her türlü tıbbi tedaviden önce mutlaka durumunu sağlık personeline söylemelidir.

Cushing Sendromu İlaçları

Cushing sendromunda altta yatan neden %70 oranında hipofiz tümörleri olduğu için kesin tedavi transsfenoidal cerrahidir. Cerrahi sonrası nüks etmelerde ve başarısız cerrahi girişimlerde ilaçlara başvurulur.

İlaç tedavisinde amaç kan kortizol düzeyini normale indirgemektir.

• Steroid sentezini engelleyen ilaç etken maddeleri: Ketokanazol, Metirapon, Aminoglutetimid, Trilostan, Etomidate, Mitotan
• Glikokortikoid reseptör antagonisti ilaç etken maddeleri: Mifepriston
• ACTH salgısını azaltanlar: Cabergolin, Pasireotide

Belirtilen ilaç grupları sadece bilgilendirme amaçlıdır. Herhangi bir doktor tavsiyesi yerine geçmez. İlaç kullanmadan önce mutlaka bir doktora başvurmanız gerekir.

Cushing Sendromu Ameliyatı

Cushing sendromunda kaynak hipofiz, böbreküstü bezi veya ACTH üreten başka bir odaktır.

Cerrahi girişimler bu tümörleri çıkarmaya yönelik uygulanır:

• Transsfenoidal cerrahi: Burun veya ağız içinden girip hipofize ulaşılır ve tümör çıkartılır. Cerrahi sonrası hastalığın iyileşme oranı %65-98’dir.
• Tek taraflı adrenalektomi: Tümör böbreküstü bezde ise bez çıkarılır. Son zamanlarda bu ameliyat laparoskopik (kapalı) yöntemle yapılmaktadır. Ameliyat sonrası dönemde kortizol takviyesi yapılır, kalan böbreküstü bezi yeteri kadar hormon salgılamaya başlayınca tedavi kesilir.
• Bilateral adrenalektomi: Transsfenoidal cerrahinin başarısız olduğu durumlarda nadiren de olsa iki böbreküstü bezin çıkarılması işlemidir.

Bunların dışında vücudun başka bir yerinde ACTH salgılayan bir tümör varsa (örneğin; bazı akciğer tümörleri) kesin tedavi tümörün çıkarılmasıdır. Cerrahi olarak çıkartılamıyorsa ilaç tedavisine başvurulur.

Hamilelikte Cushing Sendromu

Cushing hastalarının hamile kalması oldukça nadir gerçekleşen bir durumdur. Çünkü hiperkortizolizm ve hiperandrojenizm, hamile kalmak için gerekli olan hormonları baskılar. Nadiren de olsa gerçekleşen gebelik durumlarında cushing hastalığı hem anne hem bebek için ölümcül riskler taşır.

Bebek için düşük doğum ağırlığı, erken veya ölü doğum, gelişim bozuklukları ve düşük riski normalde göre artmıştır.

Anne için hipertansiyon, preeklampsi (gebelikte yüksek tansiyonun organlara zarar vermesi), diyabet, kemik kırığı ve fırsatçı enfeksiyon riski artar.

Hamilelikte erken teşhis ve tedavi kritik rol taşır. Gebelikte fizyolojik olarak artan hormonlar, tanı koymayı oldukça zorlaştırabilir.

Hamilelikte de cushing hastalığının birinci seçenek tedavisi cerrahidir.

Gebeliğin 12-29. haftalarında uygulanan transsfenaoidal cerrahi, anne ve bebek için komplikasyon riskini azalmaktadır.

İkinci seçenek tedavi yöntemi ise medikal tedavidir. Steroid sentezini engelleyen bir ilaç olan metirapon kullanılır. Bu ilaca gebeliğin ikinci veya üçüncü 3 aylık döneminde başlanır.

Çocuklarda Cushing Sendromu

Çocuklarda cushing sendromu oldukça nadir görülür. Her sene bildirilen cushing sendromu vakalarının %10’u çocuktur.

Çocuklarda cushing sendromunun en sık nedeni ilaç kullanımıdır. Kortikosteroidler birçok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır: solunum yolu hastalıkları, hematolojik hastalıklar, dermatolojik hastalıklar, otoimmun hastalıklar.

Uzun süreli kortikosteroid kullanımı cushing sendromuna yol açabilir.

7 yaşından büyük çocuklarda cushing sendromu daha sık görülür ve genellikle hipofiz tümöründen kaynaklanır.

7 yaşından küçük çocuklarda ve bebeklerde cushing sendromu daha nadir görülmekle beraber altta yatan neden sıklıkla böbreküstü bezlerden kaynaklıdır. (Tümör veya bilateral hiperplaziler)

Nadiren diğer organ tümörlerinden kaynaklı cushing sendromu ortaya çıkar.

Çocuklarda cushing sendromu belirtileri yetişkinlerdekine benzerdir. Boyla orantısız olarak kilo artışı, büyümede yavaşlama, cinsiyet özelliklerinin gelişmemesi, yüzde kızarıklık gibi bulgularla gelebilir. Ancak çocukluk çağında cushing sendromu genellikle tesadüfen teşhis edilir.

Bebeklerde Cushing Sendromu

Bebekte cushing sendromu çok nadir görülür ve genellikle kortizol kullanımına bağlıdır.

Endojen nedenler ise yetişkinlerdeki gibi ACTH bağımlı ve ACTH bağımsız olarak gruplandırılır.

Yetişkinlerdekinin aksine ACTH bağımsız cushing sendromu bebeklerde daha sık görülür.

• ACTH bağımsız cushing sendromu nedenleri: Böbreküstü bezi tümörleri, adrenal bezlerin iki taraflı olarak büyümesi, mikronodüller ve makronodüller
• ACTH bağımlı cushing nedenleri: Hipofiz tümörleri, ektopik ACTH veya CRH üreten tümörler, pituiter blastoma

Bebeklerde cushing sendromunun belirtileri yetişkinler gibidir:

• Obezite
• Ensede yağ birikimi (buffalo hump)
• Aydede yüzü
• Yüzde pletore (kan bolluğu)
• Kıllanma
• Kolay yaralanma
• Sivilce
• Bağışıklık sistemi baskıladığı için fırsatçı enfeksiyonlar da görülebilir.

Ciltte geniş çatlaklar daha nadir görülen bir belirtidir.

Tedavide hastalığın nedenine bağlı olarak adrenalektomi, bilateral adrenalektomi veya transsfenoidal cerrahi yapılır.

Bebeklerde cushing sendromunun klinik bulguları obezite veya büyüme geriliği ile karıştırılabilir.

Cushing Sendromu için Hangi Doktora Gidilir?

Cushing sendromu İç Hastalıkları (Dahiliye) bölümünün yan dalı olan Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları bölümünün alanıdır. Endokrinoloji bölümü bulunmayan hastanelerde İç Hastalıkları uzmanına başvurulabilir.

Açıklanamayan hızlı kilo artışı, yüzde kızarıklık, kolay zedelenme, kas güçsüzlüğü, 1 cm’den büyük koyu renkli çatlaklar varsa doktora başvurulmalıdır.

Ayrıca yaşla uyumsuz metabolik bozukluklar (hipertansiyon, kemik erimesi, tip 2 diyabet) varsa cushing sendromunda şüphelenilmelidir.

Çocuklarda kilo artışı ve yavaş büyüme varsa Çocuk Endokrinoloji bölümüne başvurulmalıdır.