Angelman Sendromu

Angelman Sendromu Nedir?

Angelman sendromu sinir sistemini etkileyen ve maternal kalıtım yani anneden gelen 15q11-13 bölgesinde mikrodelesyon ile karakterize olan bir nörogenetik hastalıktır. Mikrodelesyon  gen diziliminin bir kısmında silinme sonucu oluşur. 

Angelman sendromu hastalarında gelişimsel bozukluklar, konuşma ve denge problemleri, zihinsel becerilerde gerilik, nöbetler ve çeşitli klinik problemler görülür. Sık gülümseme halinde olmalarından dolayı ‘Mutlu Kukla (Happy Puppet) Sendromu’ olarak da adlandırılır. 

Sendrom ilk defa 1966 yılında İngiliz çocuk doktoru Harry Angelman tarafından tanımlanmıştır. Sıklık olarak yaklaşık 20 bin doğumda 1 kişiyi etkiler. Cinsiyet farkı yoktur. Kızlar ve erkekler eşit oranda etkilenirler. Prader Willi sendromu, mikrodelesyonun paternal kalıtım yani babadan gelmesi ile fark oluşturur.

Angelman Sendromu Belirtileri Nelerdir?

Angelman Sendromu ile doğan bebekler normal hamilelik süreci geçirmiş anneden, normal doğum, normal boy, kilo, baş çevresi ölçümleriyle dünyaya gelebilirler. Ortaya çıkan spesifik bulgular kişiden kişiye değişebilir ve genelde ilk belirtiler hayatın ilk 6-12 ay arasında başlar.

• İlk belirtiler gelişimsel gecikme ile ortaya çıkar. Gecikmenin temelinde hareket olan motor gelişimleri geride kalır ve öğrenme güçlüğü çekerler.
• Sık sık gülümser ve kahkaha atarlar. Heyecanlı, mutlu ve cana yakın bir kişiliğe sahiptirler. Provoke edilmemiş atipik kalan mutlu tavırları vardır.
• Konuşma eylemi olmaz ya da çok az konuşurlar. Genelde beden dillerini kullanırlar. Elleri sık sık çırpma hareketi ve hipermotor hareketler görülür. 
• Dikkatleri çok kısa sürelidir ve ilgileri çok kolay dağılır. Parlak nesnelere ilgileri artar. Çok fazla uyaranın olduğu ortamda hiperaktif hareketler sergilerler.
• Hareket ve denge bozuklukları görülür.  Gövde kas tonusu azalmıştır. Bacak ve kollarda ise kas tonusu artmıştır. Tendon refleksleri hiperaktiftir. Ayaklar ayrık ve duruş pozisyonu bozuk durur. Bilek ve dirsekleri bükük şekilde kollarını kaldırabilirler. Kol ve bacaklarda sarsıntılı hareketler oluşur. Sürekli sallanma halinde olurlar. Gönüllü hareketleri koordine etmekte zorlanırlar. Yürümekte yaşıtlarına göre gecikirler. Bazı vakalar 2 yaş civarında yürüyebilirken bazıları 5-10 yaşlarına kadar yürüyemeyebilirler. Skolyoz yani omurganın eğilmesi görülebilir.
• Uyumak ve uykuyu devam ettirmekte sorun yaşarlar. Uyku ihtiyacı azalmıştır. Sık sık uyanma veya sabah erken kalkma davranışları görülebilir.
• Bazı hastalar sürekli gülümseme ifadesi, başın arkasında anormal derecede düzlük, kısa boyun, belirgin bir çene, semer burun, kalın dudaklar, derin gözler, çıkıntılı dil, anormal genişlikte ağız ve birbirinden ayrık dişler gibi karakteristik yüz bulgularına sahip olabilir. Baş çevresinde orantısız ve gecikmiş büyüme olan mikrosefali (küçük kafa boyutu) görülür. Melanin denen renk veren pigment eksikliğinden dolayı saç, göz ve cilt normal renginden açık olabilir. Avuç içi pürüzsüz ve ayak tabanı düz olabilir.
• Epileptik nöbetler görülebilir. Genelde 1-3 yaş arasında başlar. Beyin dalgalarını ölçen elektroensefalografi (EEG) yönteminde anormallikler desenler görülür.
• Beslenme sorunları ve yutma güçlüğü yaşayabilirler. Dili öne itme durumundan dolayı sık sık salya akışı ve emme bozukluğu oluşur. 
• Reflü, kabızlık gibi sindirim sistemi problemleri olabilir. Bu sorunlar çok ciddi boyutta değildir.
• Aşırı ağıza alma, çiğneme, yalama, ellerini ısırma, saç çekme hareketleri görülebilir. 
• Suya aşırı ilgi duyabilir.
• Isıya karşı hassasiyet artışı oluşabilir.
• Bazı vakalarda zeka geriliği görülebilir. 

Angelman Sendromu Nedenleri Nelerdir?

Sağlıklı bir insan 23 kromozom babadan 23 kromozom anneden olmak üzere toplamda 46 kromozomun kopyalarını alır. Bu kromozomlarda oluşan çeşitli hatalar sendromlara sebep olmaktadır. Angelman sendromu da bu yolla oluşan genetik bir hastalıktır. Genelde 15. kromozomda bulunan ubikitin protein ligaz E3A (UBE3A) genindeki sorunlardan kaynaklanır. Bu genin kopyaları vücutta birçok dokuda aktiftir. Beynin bazı bölgelerinde yalnızca anneden gelen kopya etkin olarak çalışır ve babadan gelen kopya sessizdir. Bu duruma genomik baskı denir. Gende oluşan mutasyon, delesyon (silinme) gibi hatalar sonucu bu bölgeler aktif genlerini kaybederler. Beyinde konuşma, hareket, öğrenme ve gelişme için ihtiyaç duyulan bilgi alınamaz.

15q11.2-q13 delesyonu: Vakaların büyük bir kısmında sebep anneden gelen 15. kromozom kopyasındaki delesyon sonucu oluşur. Silinme ile bu genin görevleri bozulur.

UBE3A mutasyonu: Bu vakalarda UBE3A geni silinmiş veya mutasyona uğramıştır. Gen yeterli fonksiyona sahip değildir.

Uniparental disomi: Kişide 15. kromozomun iki kopyası da babasından gelir. UBE3A geni vücutta anneden geldiğinde aktif olduğu için babadan gelen kopyalar beyinde uygun işlevi göremez.

Baskı kusuru: Bu kişilerde 15. Kromozomda baskı merkezinde silinme olabilir veya annenin oogenezi sırasında baskı bilgileri kaybı olabilir.

Diğer, Klinik uyuşması: Bütün gen testleri normaldir ancak bulgular angelman sendromunu destekler. Bu kişilerde tanımlanmamış genlerde mutasyon olduğu düşünülmektedir. 

Angelman Sendromu Teşhisi

Angelman sendromu teşhisi için objektif bir yöntem yoktur. Tanı genelde karakteristik davranış değişiklikleri belirginleştiğinde ve gelişme gerilikleri fark edildiğinde pediatri uzmanlarına başvurulması sonucu tanı koyulur. Tanı da sendromlu çocuğu gözlem, çocuğun gelişim basamaklarının hikayesi, genetik test sonuçları değerlendirilir.

Gözlem: Motor becerilerde gelişme ve konuşma geriliği, karakteristik yüz görünümü, mutlu yüz ifadesi, provoke edilmeyen kahkaha, ince motor hareketlerinde problemler, ayrık bacak duruşu, el çırpma gibi normal olmayan hareketler gözlem için başlıca dikkate alınan kriterlerdir.

Genetik test: Genetik testler kan testi yolu ile yapılır. 

• Metilasyon testi ile UBE3A geninin anormal olup olmadığına bakılır. 
• DNA sıralaması ile genin işlevselliği kontrol edilir.
• FISH 15 (floresan in situ hibridizasyon) testi veya CGH (karşılaştırmalı genomik hibridizasyon) testi ile kromozom silinmelerine bakılır
• DNA marker analizi ile uniparental disomi ayrımı için bakılır. Baskı kusurlarını kontrol eder.

Elektroensefalogram (EEG): EEG bulguları genelde anormaldir. Üç farklı bulgu görülür. Prefrontal bölge derivasyonlarında çok büyük amplitüdlü ritimler, sonra simetrik yüksek voltajlı ritim ve üçüncü olarak oksipital derivasyonlarda sivri uç ve keskin dalgalarla noktalanma görülür.

Angelman Sendromu Tedavisi

Angelman sendromunun kesin bir tedavisi yoktur. Tedavisi için klinik çalışmalar devam etmektedir. Ancak genetik bir tedavi henüz bulunamamıştır. Ömür boyu süren bir hastalıktır. Tedaviler semptomları önlemeye yönelik ve destekleyicidir. Angelman sendromlu kişilerin genel sağlığı iyidir ve rutin çocuk aşı takvimleri dahil bütün bakımları aksatılmadan uygulanmalıdır.

Nöbetlere, uyku bozukluklularına, beslenme bozukluklarına karşı tedavi süreci başlatılır. Beslenme ve emme güçlüğü var ise özel meme uçları ile destek alınabilir. Uyku bozuklukları için katı uyuma rutinleri ve ilaçlarla destek tedavisi oluşturulabilir. Nöbetler için kombine ilaç tedavisi eklenir.

Tedavide psikolojik ve davranışsal terapinin önemli yeri vardır. Fiziksel, konuşma ve mesleki terapi desteği sağlanabilir. Bilgisayar resmine dayalı sistemler ve ses cihazları gibi modern teknolojiye dayanan özel iletişim cihazlarından faydalanılır. Davranış değişikliği terapisi ile hiperaktivite, çabuk dikkat dağılması, odaklanamama gibi istenmeyen hareketlerden uzaklaştırılabilir ve hatalar, eksiklikler düzeltilebilir.

Hareket etme, yürüme problemleri, eklem hareket problemleri ve güç desteği için fizik tedavi ve rehabilitasyon programları eklenir. 

Hipoterapi denilen at eşliğinde terapi yapılarak zihinsel, duysal ve fiziksel iyileşme sağlanabilir. 

Angelman Sendromu Tedavi Edilmezse 

Angelman sendromu ortaya çıkan çocuklar kendi potansiyellerine ulaşması için erken teşhis ve tedavi destekleri önemlidir. Tedavi edilmezse zihinsel ve fiziksel gelişimi yaşıtlarına göre geride kalır. Büyüme ve gelişme geriliği görülür. Daha ilerleyen yaşlarda beceri ve günlük yaşam yetilerini kazanmakta zorluk çekerler.

Angelman Sendromu Ne İyi Gelir?

Eğitici terapiler angelman sendromuna sahip hastalar için çok yararlıdır. Öğrendikleri terapiler gerilemez, kalıcıdır. Uğraş terapisi şeklinde çeşitli hobiler edindirmek, müzik terapisi, konuşma terapisi eğitimleri oldukça önemlidir. 

Aktivitelerinde rutin oluşturmak hastalar için fayda sağlar. 

Kendilerini ifade edemediklerinde agresif tavırlar sergileyebildikleri için işaret dili, görsel veya semboller gibi uygun bir iletişim yolu bulunabilir.

Çocuklarda fiziksel ortam yapılandırması, özel etkinlikler düzenlenmesi, çalışma alanı sunulması, takip edebileceği görseller sunulması temeline dayanan TEACCH yöntemi uygulanabilir. Bu yöntem ile çevrenin çocuğa uyması sağlanır. belli beceriler edinirler ve başkalarına bağımlılıkları azaltılır.

Fizik tedavi ve rehabilitasyon destekleri de hastaların günlük yaşam becerilerini yerine getirebilmesi için önemlidir.

Ailenin ve çocuğun psikolojik destek alması tedaviye önemli katkı sağlar.

Angelman Sendromu Ne İyi Gelmez?

Angelman sendromlu hastalar çok çabuk uyarıldığı için çok fazla uyaranın olduğu ortamlar ve kalabalık insan grupları hareketlerindeki hiperaktifliğin artmasına sebep olur.

Cilt, göz ve saç bölgelerindeki pigment eksikliğinden dolayı güneş ışınları zarar verebilir. Özellikle korunma sağlanmalıdır.

Daha büyük çocuklarda obeziteye eğilim olabilir bu nedenle düzensiz ve yüksek kalorili beslenme yapılmamalıdır.

Tedavi desteklerinin aksatılması gelişimin her yönden geride kalmasına sebep olur.

Angelman Sendromu İlaçları

Angelman sendromunun tamamen tedavisini sağlayan ilaç yoktur. Oluşan epilepsi nöbetleri için antikonvülsan ilaçlar, uyku bozuklukları ve hiperaktiflik için uyku ilaçları ve sakinleştirici ilaçlar kullanılır. Sindirim sistem problemler sonucu oluşan kabızlık için laksatif ilaçlar kullanılabilir. İlaçlar mutlaka uzman kontrolünde kullanılmalıdır. Uzman kontrolü dışında dozunda değişiklik yapılmamalı veya ilaç bırakılmamalıdır.

Angelman Sendromu Ameliyatı

Angelman sendromu sonucu oluşan komplikasyonlar için ameliyata başvurulabilir. 

Oluşan ayrık dişler için diş teli tedavisi veya ağız, diş, çene cerrahisi uygulanabilir.

İlerleyen reflü nedeniyle yemek borusunu mideye bağlayan kapakçığın sıkıştırılma operasyonu gerekebilir.

Gözlerde oluşan şaşılık (gözlerde kayma) için  cerrahi yöntemler kullanılabilir.

Vakalarda skolyoz (omurga eğriliği) gelişmiş ve ağrıları artan, duyu kaybı oluşturan, dar kanal, sinir basısına bağlı idrar ve dışkı kontrolünü kaybettiren, kaslarda güç kaybı oluşturan durumlar var ise skolyoz cerrahi tedavisi değerlendirilir.

Bebeklerde Angelman Sendromu

Angelman sendromuna sahip bebekler dünyaya ilk geldiklerinde kilo, boy, baş çevresi gibi her bakımdan normal olabilirler. Genelde 6. aylarına geldiklerinde belirtiler ortaya çıkar. Emeklememe, beslenememe, motor hareketlerinde gerilik, zihinsel sorunlar, atipik karakteristik yüz bulguları gibi belirtiler görülür ise mutlaka bir doktora başvurulmalıdır. Gerekli tetkikler sonucu teşhis koyulursa multidisipliner yaklaşım ile tedavi süreci başlar.

Angelman Sendromu ve Gebelik

Angelman sendromlu kadınlarda %50 şans ile doğurganlık mümkündür. Ancak çocuklarının da bu genetik hastalıktan etkileneceği bildirilmiştir. Angelman sendromuna sahip erkekler ise angelman sendromunu çocuklarına kalıtımsal olarak geçirmez fakat çocuklarında prader willi sendromu olarak görülme olasılığı vardır. Ailede genetik hastalıklara yatkınlık biliniyor ise bir genetik danışmana başvurmak riskleri belirlemeye yardımcı olur.

Angelman Sendromu için Hangi Doktora Gidilir?

Çocuklarda özellikle yaşamın 6. ayı ve sonrasında motor sorunları, gelişimsel gecikmeler, konuşma eksikliği, küçük kafa boyutu, başın arkasında anormal düzlük, atipik yüz, sık sık kahkaha atakları fark edilirse mutlaka bir uzmana başvurulmalıdır.

Angelman sendromu için ‘Çocuk Hastalıkları ve Hastalıkları (Pediatri)’ bölümü doktorlarına gidilmelidir. 

Angelman sendromu teşhisi için bakılan genetik testler için ‘Tıbbi Genetik’ doktorlarına, sendrom sonucu oluşan kas tonusu bozuklukları için ‘Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon’ bölümü doktorlarına, beyinde oluşan epileptik nöbetler için ‘Çocuk Nörolojisi’ bölümü doktorlarına başvurulur. Ayrıca sendromlu çocukların retardasyon ve sosyal ilişkileri yönünden ‘Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi’ bölümü doktorlarından destek alınır.