Graft Versus Host

Graft versus host hastalığı (GVHD), özellikle allojenik kemik iliği veya kök hücre nakli sonrasında, donördeki yani kemik iliğini veren kişideki bağışıklık sisteminin savaşçı elemanlarından olan T hücrelerinin, alıcının dokularına saldırmasıyla ortaya çıkan bir hastalıktır.

Graft versus host hastalığı hayatı tehdit edecek derecede şiddetli veya hafif olabilmekte ve vücuttaki cilt, karaciğer, bağırsak, kan sistemi gibi birçok farklı doku ve organı etkileyebilir. Allojenik kök hücre nakilleri genelde doku uyumlu olan kardeşlerden ve daha az sıklıkla diğer aile bireylerinden yapılan nakillerdir. Kök hücre veya kemik iliği nakilleri, kan kanserleri (lösemi), lenf bezi kanserleri (lenfoma), ve bağışıklık sistemini etkileyen bazı durumlar için kullanılabilen yöntemlerdir. Çoğu zaman başlangıç tedavilerine yanıt vermeyen veya tekrarlayan lösemi ve lenfomalarda kullanılır. Graft versus host hastalığı daha nadir olmak üzere, vücuttaki bağışıklık sistemi hücrelerini (lökosit) içeren karaciğer, böbrek gibi solid organların naklinden sonra da gerçekleşebilir.c

Nakil için sağlıklı donörlerden alınan dokuların, nakil yapılacak konakçının kendi dokularına ne kadar benzerlik gösterdiğini belirlemek için, nakil öncesinde değerlendirmeye alınır. Genelde bu uyumluluk derecesi ne kadar fazlaysa graft versus host hastalığının gelişimi o kadar az olmaktadır. Konakçının kendi hücrelerine ne kadar yakın olduklarını görmek için kemik iliği nakli öncesinde kontrol edilir. Bazı genetik belirteçlerde yakın bir eşleşme olduğunda, hastalık riski daha düşüktür. Hastalık hafif ila yaşamı tehdit eden şiddet derecesine kadar değişebilir. 

Donör ve alıcı arasındaki ilişki yakın olduğunda graft versus host hastalığı gelişme riski %40 civarlarındayken, aradaki ilişki azaldığında risk %70-75'lere yükselir. Ancak akraba evliliği gibi haplotip homozigotluğunun yani bazı konularda benzer genetik özelliklerin yüksek olduğu durumlarda graft versus host hastalığı gelişme olasılığı artar. Normalde donör dokusundaki T lenfositleri, alıcıda yabancı olarak algılanıp yok edilir. Bu sayede bu hücreler alıcının dokularına zarar veremez. Ancak haplotip homozigotluğunun yani genetik özelliklerin bazılarının benzer olduğu kişilerde bu T lenfositleri yabancı olarak algılanmaz ve yok edilmez. Böylelikle alıcının dokularına kolaylıkla saldırılabilir.

Graft Versus Host Belirtileri

Graft versus host hastalığının akut graft versus host ve kronik graft versus host olmak üzere iki ana çeşidi vardır. Her tip hastalık da, farklı organları ve dokuları etkiler ve buna bağlı olarak da birbirinden faklı belirtilere neden olabilir. Nakil yapılmış hastalarda her iki tip hastalık da gelişebilir.   

Akut Graft Versus Host Hastalığı

Akut graft versus host hastalığı genellikle kök hücre naklinden sonraki ilk 100 gün içinde gelişir. Ancak bu belirtiler 100 günden daha sonra da gelişebilmektedir. Akut graft versus host hastalığı cildi, gastrointestinal sistemi (sindirim sistemi) ve karaciğeri etkileyebilir. 

Belirtiler arasında şunlar sayılabilir:

• Ciltte yanıcı ve kırmızı döküntüler oluşabilir. Bu döküntüler, hastanın avuç içinde veya ayak tabanında belirerek bir süre sonra patlayabilir. Döküntüler sıklıkla gövde ve kol, bacak gibi diğer ekstremitelerde de oluşur. Ayrıca akut graft versus host hastalığında cilt kabarabilir ve daha ciddi olan vakalarda, cildin açıkta kalan yüzeyi pul pul dökülebilir.
• Bulantı, kusma, karın krampları, iştahsızlık ve ishal belirtileri hastalığın sindirim sistemini etkilediğini gösteren bulgulardandır. Bu belirtiler hafif olabildiği gibi aşırı şiddetli de olabilir. 
• Sarılık yani gözlerin ve cildin sararması, akut graft versus host hastalığının karaciğeri etkilemesi sonucu görülebilen bulgulardandır. Ayrıca kan testi sonuçlarında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler görülür.

Kronik Graft Versus Host Hastalığı

Kronik graft versus host hastalığı genelde nakil sonrası 100 günden sonra ortaya çıkan hastalık tipidir. Kronik graft versus host, tek bir organı veya birkaç organı etkileyebilecek bir sendromdur. Bir allojenik kök hücre nakli sonrası tıbbi sorunların ve ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. 

Ağız ilişkili belirtiler

• Aşırı ağız kuruluğu
• Sıcak, soğuk, baharatlı ve asidik gıdalara duyarlılık
• Boğaz bölgesine kadar uzayabilen ağrılı ağız içi ülserler (aft)
• Yeme ve yutma güçlüğü
• Dişeti hastalıkları ve diş çürüğü

Cilt ile ilgili belirtiler

• Cilt döküntüleri
• Cilt kuruluğu
• Ciltte aşırı kaşınma
• Eklem hareketlerinin kısıtlanmasına neden olabilecek kadar ciddi cilt kalınlaşması ve sertleşmesi
• Ten renginde değişiklik
• Ter bezlerinin çalışmasındaki bozukluk nedeniyle sıcaklık değişikliklerine karşı toleranssızlık

Tırnak ile ilişkili belirtiler

• Tırnak dokusunda değişiklikler
• Sert, kırılgan tırnaklar
• Tırnak kaybı

Saç derisi ve vücut kıllarıyla ilgili belirtiler

• Saç dökülmesi
• Saçlarda erken beyazlaşma
• Vücut kıllarında kayıplar

Sindirim sistemi ilişkili belirtiler

• İştah kaybı
• Açıklanamayan kilo kaybı
• Mide bulantısı
• Kusma
• İshal
• Karın ağrısı

Solunum sistemi ilişkili belirtiler

• Nefes darlığı 
• Uzun süreli (kronik) öksürük
• Hırıltı

Karaciğer ilişkili belirtiler

• Karın şişmesi
• Sarılık (cilt ve / veya gözlerde sarı renk değişikliği)
• Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Kas ve eklemlerle ilgili belirtiler

• Kas zayıflığı ve krampları
• Parmakların, bileklerin, dirseklerin, dizlerin, ayak bileklerinin hareketlerini kısıtlayan eklem sertliği

Genital organlarla ilgili belirtiler

• Vajinal kuruluk, kaşıntı ve ağrı
• Vajinal ülserasyonlar (yara)
• Vajinanın daralması
• İlişki sırasında ağrı
• Üretranın yani idrarın çıktığı yolun daralması 
• Penis ve skrotumda kaşıntı 
• Penisin tahrişi

Graft Versus Host Nedenleri

Graft versus host hastalığı, kök hücre nakli olan kişilerde görülen bir hastalıktır. Çeşitli faktörlerin akut veya kronik graft versus host hastalığının oluşumunu arttırdığı bilinmektedir. Bu faktörler arasında en önemlisi donör ve alıcı arasındaki doku uyumudur. Bu uyum HLA denilen insan lökosit antijenleri arasında uyumla tespit edilir. Bu uyumun az olduğu nakillerde özellikle akut graft versus host hastalığı gelişme riski oldukça yüksektir. Bu uyumsuzluk soncunda vericideki bağışıklık hücrelerinin alıcıya saldırması, oldukça büyük organ yetmezliklerine yol açabilmektedir. 

Ayrıca akraba evliliği gibi durumlardaki genetik faktörler nedeniyle vericideki T hücreleri alıcı vücudunda yabancı olarak algılanmaz ve dolayısıyla bu tehdit edici hücreler yok edilemez. Bu durumda da graft versus host hastalığı oluşma riski artar. Bağışıklık sistemi baskılanmış olan alıcılarda da bu hücreler yok edilemeyeceği için risk bir miktar artmış olur. Graft versus host hastalığı gelişimi için var olan bazı risk faktörleri bulunur.

 Bunlar şu şekilde sıralanabilir:

• Geçmişte hamile kalmış bir kadın donör
• Bağışçının veya alıcının ileri yaşta olması

Kronik graft versus host hastalığı bazı hekimlere göre graft versus host hastalığının bir sonraki aşamasıyken, bazılarına göre de akut graft versus host hastalığının devamı şeklinde değil de ayrı bir bağışıklık sistemi sorununa bağlı gelişen bir hastalıktır. Her iki durumda da kronik graft versus host hastalığı oluşumunda da ileri yaş, hamile kalmış donör gibi risk faktörleri ortak olarak belirlenmiştir.  

Kronik graft versus host hastalığı, allojenik nakilden birkaç yıl sonra herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Graft versus host hastalığı, yaşam kalitesini derinden etkilerken veya ölüme sebep olabilirken bazı durumlarda yararı da söz konusu olabilir. Hastalıkta normal, sağlam hücrelere saldırmaktan sorumlu olan aynı bağışıklık yanıtı, hayatta kalan kanser hücrelerini de tespit eder ve yok eder. Buna greft versus tümör etkisi denir. Şaşırtıcı bir şekilde graft versus host hastalığı gelişmiş ve hayatta kalmış kişilerde, var olan kanserin tekrarlama oranı daha düşüktür.

Graft Versus Host Teşhisi

Graft versus host hastalığının teşhisi öncelikle hastalıktan şüphelenmeyle başlar. Bir kök hücre nakli sonrasında hastada gelişen döküntü, ateş, karaciğer fonksiyon test bozukluğu, kan hücrelerinde düşüklük, ishal gibi durumlarda akla graft versus host hastalığı gelir. Daha sonra hekim tanı koymak için bazı yöntemlere başvurur.

Bu yöntemlerden biri etkilenen deri bölgesinden veya vücudun herhangi bir bölgesinden yapılan cilt biyopsileridir. Biyopsiler herhangi bir dokudan da alınıp bir patolog tarafından incelenebilir. Patogonomik bulgular denilen anormal cilt hücre görünümleri tanıda yardımcı olur. 

Kemik iliği biyopsisi tanıda kullanılabilen bir diğer yöntemdir. Kemik iliğinden yapılan biyopsi incelemesinde hiposellülarite yani kemik iliğinin hücreden fakir olması ve histiyosit denilen hücrelerin artması graft versus host hastalığı lehine değerlendirilir. 

Graft versus host hastalığının kesin tanısı, alıcının kanında veya dokularında vericinin HLA antijenini taşıyan T lenfositlerin yani bağışıklık hücrelerinin serolojik yöntemlerle veya PCR gibi özel moleküler testlerle tespit edilmesiyle konulur. 

Graft versus host hastalığında ayrıca yapılan kan testleri hem tanıyı destekler hem de hastalığın durumu hakkında bilgi sahibi olunmasına imkan verir. Yapılan tam kan tetkiklerinde genelde pansitopeni yani kandaki tüm hücrelerde bir azalma izlenir. Ayrıca karaciğer etkilendiğinde kan testlerinde karaciğer fonksiyon testleri adı verilen ve karaciğerin çalışmasını ve hasarını gösteren testlerde bozukluklar tespit edilir.

Graft Versus Host Tedavisi

Graft versus host hastalığında denenebilen bazı tedavi seçenekleri olsa da hastalıkta asıl önemli olan gelişimini engellemek için önlem almaktır. Çünkü çoğu zaman hastalık geliştiğinde geç olabilmekte ve hasta kaybedilebilmektedir. Graft versus host hastalığında denenen ilaç tedavilerin yanında başka tedavi seçenekleri de bulunur. Bunlardan biri ekstrakorporeal fotoferez adı verilen bir yöntemdir. Bu yöntem aslında lökoferez yani bağışıklık sistemi hücrelerinin damar yolundan alınması ve fotodinamik tedavinin yani özel ışınlarla hücre öldürme yönteminin bir birleşimidir. 

Ekstrakorporeal fotoferez işleminde, kan hücreleri genelde psöralen adı verilen bir maddeyle duyarlı hale getirilir ve daha sonra ultraviyole ışınla o hücreler öldürülüp tekrar hastaya verilir. Yan etkilerinin nispeten az olması yöntemiyle allojenik kök hücre nakilleri sonrası gelişen graft versus host hastalığında kullanılabilmektedir. 

Graft versus host hastalığını önlemek için yapılabilecek en doğru seçeneklerden biri alıcı ve donör arasında nakil eşleşmesinin daha hassas ve daha ayrıntılı testlerle yapılmasıdır. Bu durumda hastalık gelişmesi ciddi oranda azaltılmış olur. Ayrıca net olmamakla birlikte vücuttaki belli bölgelerden alınan kanların kullanılmasının graft versus host hastalığı gelişimini azaltacağı düşünülmektedir. Nakil olacak kan hücrelerinin ışınlanması ve bu sayede var olan T lenfositlerin bir kısmının öldürülmesi de hastalık gelişimini azaltmak için kullanılan bir diğer yöntemdir. Son olarak, kök hücre nakli gerçekleşecek hastalara, graft versus host hastalığı riskini azaltmak için bağışıklık sistemi baskılayıcı ilaçlar verilebilmektedir. Ancak günümüzde bile graft versus host hastalığı hala ciddi bir sorundur ve önlemek her zaman mümkün olmamaktadır. 

Graft Versus Host Hastalığı Tedavi Edilmezse

Graft versus host hastalığı tedavi edilmediğinde en ciddi olarak ölüme yol açabilir. Hatta bazı çalışmalarda ölüm oranları %80-90 seviyelerindedir. Ölüm olasılığı asıl olarak akut gelişen graft versus host hastalığı için geçerlidir. Kronik yani uzun dönemde gelişen hastalık ise yaşam kalitesini bozsa da ölüm oranı çok daha az görülür. Kronik graft versus host hastalığı tedavi edilmediğinde ağız ve göz kuruluğu, cilt renginde değişiklik, kilo kaybı, yorgunluk, eklem ağrısı gibi problemlere sebep olabilir.

Graft Versus Host İlaçları

Graft versus host hastalığının hem tedavisinde hem de önlenmesinde bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların (immünsüpresan ilaçlar) oldukça büyük bir yeri vardır. Bağışıklık sistemi baskılayıcı ilaçlar hem temel kortikosteroid ilaçları (prednizolon veya metilprednizolon gibi) hem de bağışıklık tepkisini azaltan daha gelişmiş ilaçları ve teknikleri içerir.

Kortikosteroidler, graft versus host hastalığının tedavisinin temel ilaçlarıdır ancak hastalık steroid tedavisine iyi yanıt vermediğinde başka ilaçlar eklenebilir veya ilaç seçimi tamamen değiştirilebilir. Bu yüzden graft versus host için çeşitli ilaç kombinasyonları mevcuttur ve hala çalışmalar devam etmektedir. Hastalığı tedavi etmek için steroid dışı kullanılan ilaçlar arasında antitimosit globulin, daclizumab, sirolimus gibi etken maddeler sayılabilir. 

Bağışıklık sistemi baskılayıcı ilaçların en büyük riski, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere artan enfeksiyon riskidir. Bu yan etkiler görüldüğünde hastanın durumuna göre tedavi yeniden düzenlenebilir.  

Graft Versus Host için Hangi Doktora Gidilmeli?

Graft versus host hastalığı ile ilgilenen bölümler hematoloji ve onkolojidir. Hekimler ihtiyaç halinde diğer bölümlerle de işbirliği içine girebilir. Graft versus host, ciddi bir hastalıktır ve kök hücre nakli sonrasında gelişen döküntü, ishal, bulantı, ateş gibi belirtilerde bu durumu hekimle paylaşmak gerekir. Zaten bu durum hastaya hekim tarafından açıklanır ve gerekli bilgilendirme yapılır.