Von Hippel Lindau

Von Hippel Lindau Sendromu Nedir?

Von hippel lindau sendromu, vücudun birçok farklı yerlerinde tümörler ve içi sıvı dolu olan keselerin (kistlerin) oluşmasıyla karakterize genetik geçişli bir hastalıktır. Tümörler kanser özelliklerini taşımayabilir veya kanserli olabilir. Sendrom VHL adlı bir gende oluşan delesyon (gen bölgesinde silinme) veya mutasyondan (gen diziliminde oluşmuş bozukluk) kaynaklanan genetik olarak aktarılan bir durumdur.

VHL hastalığı 36.000 kişiden 1 kişiyi etkiler. Hastaların % 20 kadarı ise ailede ilk çıkan vakalardır. En sık olarak genç yetişkinlik dönemlerinde ortaya çıkar. Ancak, von hippel lindau sendromunun belirti ve semptomları yaşam boyunca herhangi bir yaş diliminde ortaya çıkabilir. Ortalama başlangıç yaşı 26 yaş civarındadır ve VHL gen mutasyonu olan kişilerin % 97 kadarı 65 yaşına kadar semptomlara sahip olmuştur. 

Von hippel lindau hastalığı erkekleri, kadınları eşit şekilde etkiler ve dünyanın her yerinde görülebilir. Von hippel lindau hastalığına sahip olan kişiler, beyin, omurga, gözler, böbrekler, pankreas, adrenal bezler, iç kulaklar, üreme sistemi, karaciğer ve akciğer dahil olmak üzere vücudun birçok parçasında tümör  veya kistlere sahip olabilir. 

Von Hippel Lindau Sendromu Belirtileri Nelerdir?

Von hippel lindau vücudun birçok farklı organında tümör veya kistler oluşturduğu için temel olarak tek bir bölgede ortaya çıkan semptomları yoktur. Hastalığın geçişi kalıtsaldır ancak her bireyde çıkış şekilleri farklıdır. Aynı ailenin farklı üyelerinde bazıları zarar görmezken bazıları ciddi semptomlara sahip olabilir. Hastalığın başlangıç yaşı aileden aileye ve kişilere göre değişir. Feokromositomalar (adrenal tümörler) bazı ailelerde çok yaygın görülürken, berrak hücreli böbrek karsinomları (böbrek tümörleri) diğer ailelerde daha yaygın rastlanır.

• Von hippel lindau sendromunun en yaygın görülen semptomu hemanjiyoblastomlardır. Hemanjiyoblastomlar yeni oluşan kan damarlarının büyümesiyle beyin, omurilik ve retinada meydana gelen iyi huylu tümör oluşumlarıdır.  

Retina / Göz Hemangioblastom: Floaters (göz önünde uçuşan cisimler), retina dekolmanı (retinanın yapışık olduğu göz küresinden ayrılması) görülebilir. Ayrıca gözlerde bulunan hemanjiyoblastomlardan gelen kan veya sıvı sızıntısı görme duyusunu engelleyebilir. 

Beyin / Spinal Hemanjiyoblastom : Beyinde veya omurilikte, bir kist veya sıvı dolu kese içinde olabilirler. Hemanjiyoblastomlar veya çevresindeki kistler sinir veya beyin dokusuna baskı yapabilir ve bunun sonucunda baş ağrısı, kol ve bacaklarda güçsüzlük, vücutta çeşitli yerlerde uyuşma, hıçkırık, ataksi (denge ve koordinasyon güçlüğü), nistagmus (istemsiz göz hareketleri), sırt ağrısı gibi semptomlar ortaya çıkarabilir.

• Adrenal tümörlerin (feokromositoma) erken belirtileri olarak yüksek tansiyon, panik atak veya aşırı terleme görülebilir. 
• Pankreas kistlerinin ve tümörlerinin belirtileri şişkinlik, hazımsızlık hissi veya bağırsak ve mesane işlevlerinde bozulma gibi sindirim şikayetlerini içerebilir. Bu tümörlerden bazıları iyi huylu olurken bazıları kanserli hale gelebilir. Pankreatit (pankreas inflamasyonu), diyabet (insülin iletiminin etkilenmesi sonucu oluşan kan şekeri düzenlemesinde bozulma), sindirimde güçlük, malabsorpsiyon (besin emiliminde bozulma), sarılık, pankreas kanseri gibi belirtiler oluşabilir.

• Böbrek tümörleri ve kistleri, berrak hücreli böbrek kanseri böbrek fonksiyonlarının azalmasına neden olabilirler. Ancak genelde erken evrelerde hiçbir belirti görülmez. Böbrek tümörleri, yaklaşık 3 cm çapa ulaştığında cerrahi yöntemle çıkarılmaz ise metastaz (vücudun başka bir yerine yayılması) yaparlar. Bel ağrısı, hematüri (idrarda kan görülmesi), yorgunluk bulguları fark edilebilir.

• İç kulakta bulunan endolenfatik kese tümörü adı verilen iyi huylu bir tümöre neden olabilir. Bu tümör çıkarılmaz ise, etkilenen kulakta işitme kaybına ve denge sorunlarına yol açabilir. Ayrıca baş dönmesi, tinnitus (kulak çınlaması) ve iç kulak hasarı sonucu oluşan meniere hastalığı görülebilir.
• Daha az görülen belirtileri arasında hem erkeklerde hem de kadınlarda iyi huylu üreme sistemi tümörleri vardır. Ağrı, rüptür (yırtılma), kanama, torsiyon (organda dönme), yumurtalık kanseri gibi sonuçlar ortaya çıkarabilir. Bu tümörler, hamile kalma sorunlarına yol açabilir.
• Karaciğer ve akciğerlerdeki tümörler genelde problemsiz kabul edilir.

Von hippel lindau bulundurduğu kanser tipine göre bazı alt tiplere ayrılabilir.

Tip 1: Feokromositoma yoktur.

Tip 2: Feokromositoma baskın olarak bulunur.

Tip 2A: Tip 2 gibidir fakat böbrek karsinomu yoktur

Tip 2B: Tip 2 gibidir, böbrek karsinomu bulunur.

Tip 2C: Feokromositomalar baskın olarak bulunur ve diğer organlarda bulgu çok yoktur. 

Von Hippel Lindau Sendromu Nedenleri Nelerdir?

Sağlıklı bir insan 23 kromozom babadan 23 kromozom anneden olmak üzere toplamda 46 kromozomun kopyalarını alır. Bu kromozomlarda oluşan çeşitli hatalar sendromlara sebep olmaktadır. Von hippel lindau hastalığı, vücutta bulunan kromozom 3 üzerinde yer alan VHL adlı gendeki bir silinme (delesyon) veya o gende olan mutasyondan (gen diziliminde oluşan bozukluk) kaynaklanır ve genetik olarak aktarılır.

Normal işlevde çalışan VHL geni, tümör oluşumunu önlemek üzere bir tümör baskılayıcı gen görevi görür. VHL geni VHL proteinini (pVHL) oluşturur. Protein hücrelerde hipoksi (oksijen düşüklüğü) gibi olumsuz durumlar oluştuğunda bu durumu düzeltmek üzere temel düzenleyici olarak devreye girer.

Von hippel lindau hastalığında olduğu gibi gen işlev göremez ise tümör oluşmasını baskılayıcı görevler gerçekleşemez ve hücrelerde oluşan bozukluklar ortadan kaldırılamaz. Sonuç olarak kan damarlarının büyüyerek tümörü daha çok beslemesine (anjiyogenez) ve tümör oluşumuna izin veren çeşitli büyüme faktörlerinin seviyelerinin artmasına neden olur. Böbrek, göğüs, pankreas, adrenal kanserler bu durum sonucu oluşur. 

Von Hippel Lindau Sendromu Teşhisi

Von hippel lindau sendromuna sahip bir ebeveyni olan ve erkek veya kız kardeşi olan çoğu kişinin von hippel lindau hastalığına yakalanma şansı %50'dir. Ailesindeki diğer herkes de risk altında olabilir. Bir kişinin delesyon (gen bölgesinde silinme) veya mutasyona uğramış VHL geni DNA testi ile bakılır. Bir kişi sendroma özgü bir tümöre sahip olduğunda da klinik bir teşhis yapılabilir.

• Tam kan sayımı ve idrar tahlili ile tümörlerin oluşturduğu maddeler kontrol edilir. 24 saatlik idrar tahlili ile idrarda katekolamin ve metanefrin değerlerine bakılır.
• Oftalmolojik muayene ile gözde oluşan tümörler ve hasarlar tespit edilir.
• Ultrasonografi (USG) ile böbrek ve karaciğerde oluşmuş kistler ve tümörler incelenir.
• Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntülüme (MR) ile karın içi bölgesi, beyin, böbrek, adrenal bölge ayrıntılı incelenir. Bu bölgelerde oluşan kist ve tümörler tespit edilir.

Von Hippel Lindau Sendromu Tedavisi

Von hippel lindau tedavisi birçok alandan hekimle birlikte multidisipliner olarak hazırlanır. Tümörlerin temel tedavisi uygun ise cerrahi tedavidir. Sendromun tedavisi için belirlenmiş bir ilaç tedavisi bulunmamaktadır. Tedavinin yönetimi ömür boyu sürmektedir.
 Beyindeki ve omurilikteki hemanjiyoblastomlarla ilgili semptomlar, tümörün boyutuna ve konumuna bağlıdır. Semptom ortaya çıkaran kitleler, semptom göstermeyenlerden daha hızlı büyür. Kistler genellikle tümörden daha fazla belirtiye neden olabilir. Yer cerrahiye uygun ise kitle çıkarılır.

Pankreasta seröz kistler ve pankreas nöroendokrin tümörleri (pankreas NET'ler) arasında ayrım yapılması gereklidir. Kistler ve kistadenomlar genellikle tedavi gerektirmez. Pankreas nöroendokrin tümörlerinin boyut, çıkardığı semptomlara göre değerlendirilip cerrahi tedavisi yapılır.

Böbrek tümörleri genellikle çok küçük haldeyken ve oluşumun çok erken aşamalarında teşhis edilir. Tümör belirli boyutlarda ise böbrek fonksiyonlarını koruyarak cerrahi işlem geçekleştirilir. Erken evrelerde olan küçük tümörler için radyo frekansı ablasyonu (RFA) veya kriyoterapi yöntemleri düşünülebilir. 

Retinal (göz) hemanjiyoblastomlarda oluşan küçük lezyonlar, lazer yöntemi ile görme kaybı olmadan başarıyla tedavi edilebilir. Daha büyük lezyonlar genellikle kriyoterapi yöntemi ile tedavi edilmesi düşünülebilir. 

Feokromositomalar uygun ise cerrahi yöntem ile çıkarılır. Laparoskopik yöntem ile parsiyel adrenalektomi (adrenalde oluşan lezyonun bir kısmı çıkarılması) tercih edilir. 

Endolenfatik kese tümörleri (iç kulak) için MRI görüntüleme ile görünen bir tümör veya kanama varsa, işitmeleri hasar görmese bile, denge sorunları gibi mevcut olan nörolojik semptom durumunun kötüleşmesini önlemek için cerrahi işlem yapılır.  

Von Hippel Lindau Sendromu Tedavi Edilmezse

Von hippel lindau tümörlerinin çoğu iyi huyludur, ancak bu tedavi ve takipsiz olarak hastalar hayatına devam ederken zararlı olmadıkları anlamına gelmemektedir. İyi huylu von hippel lindau tümörleri de çok ciddi sonuçlar ortaya çıkarabilir. Boyut olarak büyüdükçe, bu tümörler veya kistler etraflarındaki yapılara baskıya neden olabilir. Bu baskı, şiddetli ağrı veya daha kötü semptomlar oluşturabilir. Örneğin sinir sistemine yapılan bası sonucunda sağırlık, görme bozuklukları gibi problemler çıkabilir. Gözlerde oluşan hemanjiyoblastomlardan sızan kan veya sıvı görme sorunlarına yola açabilir. 

Kötü huylu tümörler tedavi edilmediklerinde komşu organlara veya uzak organlara yayılabilir. Ayrıca tümörlerin oluşturduğu semptomlar hayati fonksiyonları etkileyebilir. Bu nedenle sendroma sahip hastalar tedavilerine uyum sağlamalıdır ve hekim takibinde olmalıdır. 

Von Hippel Lindau Sendromu Ne İyi Gelir?

Erken teşhis ve tedavi von hippel lindau sendromunda oluşabilecek komplikasyonları önlemek için önemlidir. Sendrom bir kalıtsal aktarılan hastalık olduğu için sendroma sahip kişiler genetik danışmanlık almalıdır. Ayrıca hastalığın güzel yönetilebilmesi için hasta ve yakınları sendrom hakkında iyi bilgilenmelidir. Birçok komplikasyonlar ortaya çıkabileceği için süreci daha sağlıklı yönetilmesi adına hasta psikolojik olarak destek alabilir. 

Sendrom için özel bir diyet şekli yoktur. Eğer beslenme alışkanlıklarında değişim gerekirse kişiler hekim yönlendirmesi ile hasta uyum sağlamalıdır. 

Von Hippel Lindau Sendromu Ne İyi Gelmez?

Von hippel lindau sendromu sürekli takip ve tedaviler altında kalınması gereken bir sendromdur. Bu nedenle kişinin tedaviyi reddetmesi, sürece uyum sağlamaması ve psikolojik olarak kendini güçlü hissetmemesi hastalığa sahip kişiler için olumsuz sonuçlar ortaya çıkarabilir. 

Von Hippel Lindau Sendromu Ameliyatı

Sendrom genelde kist ve tümörler ile ortaya çıkmaktadır. Oluşan kitlelerin boyutu, yeri ve ortaya çıkardığı semptomlar cerrahi tedaviye uygunluk açısından ayrıntılı olarak değerlendirilir. Eğer cerrahi tedaviye uygunluk var ise organ ile ilgili ameliyat yapan hekim ile görüşülüp işlemler gerçekleştirilir.  

Çocukluk Çağı ve Von Hippel Lindau

Çocuklarda sendromla birlikte en sık ortaya çıkan tümörler retina, beyincik ve feokromositomalardır. Bu tümörler erkenden tanınarak hasta önerilen şekillerde takibe alınmalıdır.

Genel klinik muayene 5 yaşından itibaren senede 1 kere el ile fizik muayene ve tansiyon ölçümü, göz kontrolü ile retinal hemanjiyoblastomların kontrolü, feokromositoma açısından 24 saatlik idrar testi ile katekolamin ve metanefrin kontrolü yapılır.

Yaklaşık 8 yaşlarında karın bölgesinin ultrasonografi yöntemi ile feokromositoma, pankreas ve böbrek tümörleri araştırılır.

10 yaşından itibaren 3 senede 1 olmak üzere baş, omurga, karın bölgesinin MR ile görüntülenmesi ile beyin, beyincik ve omurga hemanjioblastomları, böbrek, pankreas ve feokromositoma araştırması yapılır.

18 yaşından itibaren ise senede 1 kere tüm vücut muayenesi önerilmektedir.

Hekim kontrolünde uygun görülen cerrahi tedavi planlamaları yapılır.

Von Hippel Lindau ve Gebelik

Sendroma sahip kişilerde gebelik durumu oluşur ise genetik tanı ve genetik danışma hizmeti verilmelidir. Von hippel lindau tanısı koyulan kişilerin yaklaşık olarak %80’inde, hastaların anne ya da babasından biri bu sendromdan etkilenmiştir. Bu durumda da genetik testler yapılmalıdır. Eğer sendromda oluşan mutasyon hastanın üreme hücrelerinde de varsa, çocuğuna da kalıtsal olarak sendromu geçirebilir. Gebelik durumunda, bebekte sendromdan olup olmadığını belirlemek için, anne karnında fetüsün içinde olduğu amniyon sıvısından örnek alınarak (amniyosentez yöntemi) alınarak genetik test yapılmalıdır. Genetik danışma yöntemi ile sendromun doğacak çocuklarda görülme riskinin hangi oranda olacağı belirlenebilir. 

Ayrıca sendroma sahip kadınlarda üreme sistemlerinde de tümörler olabilir. Bu durum sendroma sahip kişilerin gebe kalma şansını düşürebilir.

Von Hippel Lindau Sendromu için Hangi Doktora Gidilir?

Von hippel lindau hastalığının belirtileri herhangi bir organda ortaya çıkabilir. Retinal (göz), sinir sistemi veya böbrekte bir tümör ve pozitif aile öyküsü varlığında von hippel lindau sendromundan şüphelenilmelidir. Bu nedenle von hippel lindau sendromuna sahip kişinin ailesindeki kişiler kontrol edilmelidir. Ayrıca aile hikayesi olmadığı halde kişide organlarda belirtilen bulgular araştırıldığında altından bu sendrom çıkabilir. Aile hikayesi yok ise sendromdan şüphelenmek için birden fazla tümör olmalıdır.

• Beyin, omurilik, gözde bulunan hemanjiyoblastomlara sahip olma
• Hemanjiyoblastom, böbrek kanseri, pankreas kistleri, feokromositoma, endolenfatik kese tümörlerini bulundurma
• Genç yaşta her iki böbrekte de böbrek kanseri olması gibi durumlarda şüphelenilip gen kontrolü için araştırma yapılmalıdır.

Sendromun teşhisi için gen bakılması tıbbi genetik doktorları tarafından yapılır. Çok fazla organı etkilediği için sendrom takibinde farklı birimlerde çalışan doktorlara ihtiyaç duyulabilir. Göz, üroloji, nefroloji, endokrinoloji, nöroloji ve kadın doğum doktorlarına başvurulabilir.