Mukopolisakkaridoz

Mukopolisakkaridoz Nedir?

Vücutta mukopolisakkarit adı verilen uzun zincirli şeker moleküllerinin enzim eksikliği sonucu parçalanamaması ile sonuçlanan kalıtsal bir hastalıktır.

Sonuçta parçalanamayan mukopolisakkaridoz molekülleri hücre içinde, kanda ve bağ dokusunda birikerek sağlık problemlerine yol açar. Hastalığın bugüne kadar tanımlanmış yedi alt tipi vardır. Semptomlar ve semptomların şiddeti hastalığın alt tipine göre değişkenlik göstermektedir.

Mukopolisakkaridoz Tip 1: Vücudun birçok yerini etkiler. Kişiyi gittikçe güçsüzleştiren bir hastalıktır. IDUA genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkar. Bu mutasyon sonucunda IDUA enzimi eksik üretilir ve glikozaminoglikan adı verilen büyük şeker molekülleri hücrede ve lizozomlarda (hücre içi sindirimden sorumlu kesecik) birikir. Vücudun birçok organ ve dokusundaki hücrelerde bulunan lizozomlar zamanla büyür, genişler ve sağlık sorunlarına yol açar.

Mukopolisakkaridoz üç farklı sendrom şeklinde gruplandırılmaktadır: Hurler sendromu,  Hurler-Scheie sendromu ve Scheie sendromu. Bunlardan en ağırı Hurler sendromu, en hafif seyirlisi Scheie sendromudur.

Mukopolisakkaridoz Tip 2: Hunter sendromu olarak da bilinir. X kromozomuna bağlı çekinik genle kalıtıldığından neredeyse sadece erkeklerde görülür. IDS genindeki mutasyondan kaynaklanır. Sonuçta glikozaminoglikan (mukopolisakkarit) molekülleri hücrelerde birikir ve sağlık sorunlarına yol açar. Vücudun birçok organını etkiler.

MPS tip 2 hafif ve şiddetli form olarak iki şekilde görülür.

Mukopolisakkaridoz Tip 3: Sanfilippo sendromu olarak da bilinir. GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH genlerinden kaynaklanır. Daha çok beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) etkilenir. Bununla birlikte vücudun diğer bölümleri de etkilenebilir. Hastalık, kaynaklandığı gen mutasyonuna göre 3A, 3B, 3C ve 3D olarak gruplandırılır. Hepsinde semptom ve bulgular benzerdir.

Mukopolisakkaridoz Tip 4: Morquio sendromu olarak da bilinir. GALNS ve GLB1 genlerinden kaynaklanır. Özellikle iskelet sistemini etkiler.

Mukopolisakkaridoz Tip 6: Maroteaux-Lamy sendromu da denir. ARSB genindeki mutasyon sonucu ortaya çıkar. Birçok doku ve organda inflamasyon (yangısal tepki) ve iltihaplar sonucu oluşan doku kayıplarının onarılma sürecine (skar) neden olur. İskelet sistemi anormallikleri sık karşılaşılır.

Mukopolisakkaridoz Tip 7: Sly sendromu olarak geçer. GUSB genindeki mutasyondan kaynaklanır.

Mukopolisakkaridoz Tip 9: Natowicz sendromu da denir. HYAL1 genindeki mutasyondan kaynaklanır. Hyaluronidaz enziminin eksikliği sonucu meydana gelir.

Mukopolisakkaridoz Belirtileri Nelerdir?

Mukopolisakkaridoz Tip 1 Belirtileri: Semptom ve bulgular doğar doğmaz görülmese de çocukluk çağında görülmeye başlar.

• Büyük kafa, çene, dudak, yanak, dil ve burun
• Büyük ses tellerine bağlı olarak kalın ses
• Sık üst solunum yolu enfeksiyonu geçirme
• Uyku apnesi
• Hidrosefali (beyinde su birikmesi)
• Karaciğer ve dalak büyümesi (hepatosplenomegali)
• Göbek fıtığı
• İşitme kaybı
• Tekrarlayan kulak enfeksiyonları
• Görme problemleri
• Karpal tünel sendromu (elde bulunan bir sinirin sıkışması sonucu elde ağrı, güçsüzlük ve hissizlikle sonuçlanan durum)
• Omurilik kanalında darlık (spinal stenoz)
• Boy kısalığı
• Kalp yetmezliği ile sonuçlanan kalp kapakçığı yetmezliği
• Eklem deformiteleri
• Kalın kemikler (Daha çok kaburga kemiklerinde)
• Büyüme ve gelişme geriliği

Hurler sendromu denilen mukopolisakkaridoz tip 1’in şiddetli tipinde semptomlar daha erken açığa çıkar. Bu semptomlar kişiden kişiye farklılık göstermektedir. Yukarıda sayılan semptom ve belirtilerin tamamı görülmeyebilir. Anormal omurilik şekli ve kemik yapısı, ses kalınlığı ve tekrarlayan kulak enfeksiyonları bu hastaların %80-99’unda görülen semptomlardır.

Mukopolisakkaridoz Tip 2: Tip 1 ile aynı semptomlar görülür.

• MPS tip 2 hastası çocuklar 5 yaşına kadar büyürler ve daha sonra büyüme durur. Bu hastalarda eklem deformitelerine bağlı yürüme ve hareket kısıtlılığı vardır.
• MPS tip 2 hafif formunda kişinin entelektüel fonksiyonlarında bir sorun yoktur. Yaşam beklentisi çok uzun olmasa da yetişkinlik çağına kadar yaşam beklentisi vardır. Hastaların ölüm nedeni kalp hastalığı veya solunum yetmezliğidir.

MPS tip 2 şiddetli formunda kişinin entelektüel fonksiyonları bozulmuştur. Hastalığın semptomları daha ani gelişir. Bu hastalarda yaşam süresi 10-20 senedir. Hastaların ölüm nedeni kalp hastalığı veya solunum yetmezliğidir.

Mukopolisakkaridoz Tip 3: Bu hastalığa sahip çocuklar merkezi sinir sisteminin etkilenmesine bağlı olarak konuşma ve davranış bozukluğu, hiperaktivite, anksiyete ve agresif davranışlar gösterebilir. Hatta bazı çocuklarda sosyal iletişim kurmada zorlanma gibi otizm spektrum bozukluğuna benzer davranışlar görülür. Bu çocuklarda uyku problemleri sık karşılaşılan bir sorundur. Bu da beynin entelektüel fonksiyonlarını olumsuz etkiler. Mental olarak gelişim geriliğine neden olur. İlerleyen yaşlarda nöbet ve hareket bozukluğu gelişebilir.

• MPS tip 3 hastaları fiziksel olarak kaba yüz hatları, karaciğer büyüklüğü, göbek fıtığı, kasık fıtığı ve boy kısalığı şeklinde karşımıza çıkar. Ancak bu bulgular diğer MPS tiplerine göre daha siliktir.
• MPS tip 3 hastaları kronik ishal, üst solunum yolu ve kulak enfeksiyonu geçirirler. İşitme ve görme kaybı vardır.
• MPS tip 3A, 3B, 3C ve 3D olarak dört gruba ayrılır. Semptom ve bulgular benzerdir ancak MPS tip 3A’da semptomlar daha erken yaşta açığa çıkar ve hastalık daha hızlı ilerler. MPS tip 3 hastalarında yaşam beklentisi ergenlik çağı veya erken yetişkinlik dönemine kadardır.

Mukopolisakkaridoz Tip 4: Semptom ve bulgular her hastada farklılık göstermektedir.

• Hastaların iskelet sisteminde anormalliklere neden olur. Kısa boy ve çarpık bacak ile karakterizedir. Kaburga, göğüs, omurilik, kalça ve bileklerde şekil bozukluğu vardır.
• MPS tip 4 hastalarının eklemleri oldukça zayıf ve esnektir. Bazı eklemleri kısıtlı da olsa hareket ettirebilirler. Hastalarda karakteristik olarak boyunda, omurgayı sabitlemeye yarayan kemik çıkıntısı gelişmemiştir (odontoid hipoplazi). Bu durum, boyun bölgesindeki omurga sabitlenemeyeceği için omurilik basısına ve sonuçta felç veya ölüme neden olabilmektedir.
• MPS tip 4 hastalarında gözün kornea tabakasının saydamlığını kaybetmesi sonucu bulanık görme şikayeti vardır. Tekrarlayan kulak enfeksiyonları ve işitme kaybı vardır. Bazı hastalarda hava yollarının daralmasına bağlı olarak sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları ve uyku apnesine karşılaşılır.
• Hastalarda sıklıkla kaba yüz hatları, diş çürükleri, kalp kapakçığı hastalığı, karaciğer büyümesi, göbek fıtığı ve kasık fıtığı görülür. 
• Semptomlar genellikle erken çocukluk döneminde ortaya çıkar.
• Diğer MPS tiplerinden farklı olarak MPS tip 4 hastalarında zeka problemi yoktur.

MPS tip 4 hastalarının yaşam süresi beklentisi semptomların şiddetine göre değişiklik gösterir. Semptomların şiddetli seyrettiği hastalarda yaşam beklentisi geç çocukluk dönemi veya ergenlik çağına kadardır. Hafif semptomatik olgularda yaşam beklentisi yetişkinlik çağına kadardır. Hastaların ölümü genellikle omurilik basısı veya solunum yolu tıkanıklığına bağlı olmaktadır.

Mukopolisakkaridoz Tip 6: Birçok doku ve organda inflamasyon (yangısal tepki) ve nedbeleşmeye (skar) neden olur. İskelet sistemi anormallikleri sık karşılaşılır.

• Büyük kafa, beyinde su birikmesi, kaba yüz hatları, karakteristik bakışlar, dil büyüklüğü (makroglossi) görülür.
• Hastalarda sıklıkla kalp hastalığı, karaciğer ve dalak büyüklüğü, göbek fıtığı veya kasık fıtığı görülür. Hava yollarının daralmasına bağlı olarak sık tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu ve uyku apnesi şikayeti vardır. Bulanık görme, sık tekrar eden kulak enfeksiyonları ve işitme kaybı diğer MPS tiplerinde olduğu gibi sık karşılaşılır.
• İskelet sistemi etkilenmiştir. Boy kısalığı, hareket kısıtlılığına yol açan eklem deformiteleri, karpal tünel sendromu görülür. Bu hastalarda omurilik kanalı daralmıştır. Omuriliğin sıkışmasına bağlı olarak felç meydana gelebilir.
• Diğer MPS tiplerinden farklı olarak zeka etkilenmez.
• Doğumda semptomlar belirgin değildir, erken çocukluk döneminde fark edilir hale gelir.

MPS tip 6’da yaşam beklentisi semptomların şiddetine bağlı değişkenlik göstermektedir. Şiddetli semptomları olan hastalarda tedavisiz yaşam süresi ergenlik çağına kadardır. Hafif semptomatik hastalarda ise beklenen yaşam süresi yetişkinlik çağına kadardır. Hastaların ölüm nedeni çoğunlukla kalp hastalığı ve solunum yolu tıkanıklığı olmaktadır.

Mukopolisakkaridoz Tip 7: MPS tip 7 semptom ve bulguların şiddeti her hastada farklıdır.

• Şiddetli olgularda hidrops fetalis (doğumdan önce bebekte aşırı sıvı birikimi, ödem ) durumu gerçekleşir. Hidrops fetalis gerçekleşen olgularda bebek ya ölü doğar ya da doğumdan hemen sonra ölür.
• Daha hafif seyreden olgularda ise diğer MPS tiplerinde görülen semptom ve bulgular karşımıza çıkar.
• Bu hastaların bazılarında zeka geriliği görülürken bazılarında zeka etkilenmez.

Mukopolisakkaridoz Tip 9: Bu hastaların eklem çevresinde yumuşak doku kitleleri vardır. 3 gün süren ağrılı ve gittikçe büyüyen periyodik ataklarla seyreder.

• Kısa boy, yassı burun ve damak yarığı görülür. Zeka geriliği gözlenmez.

Mukopolisakkaridoz Neden Olur?

Bu isim altındaki hastalıklar lizozom depo hastalığı olarak bilinir. Lizozom, hücrenin içinde sindirimden sorumlu bir yapıdır. Lizozom depo hastalıkları adı verilen bu hastalıklarda molekülleri parçalayacak enzimlerin üretiminde sorun vardır. Örneğin MPS tip 1’de IDUA gendeki bir mutasyon, IDUA enziminin eksikliğine neden olur. Tip 2’de IDS gen mutasyonu, I2S enziminin eksik üretimiyle sonuçlanır. Sonuçta mukopolisakkaridozun tüm tiplerinde temel problemi mukopolisakkarit denen büyük şeker moleküllerinin yeterince parçalanamayıp dokularda birikmesidir.

Mukopolisakkaridoz Teşhisi

Mukopolisakkaridoz nadir görülen bir hastalık olduğu için doğumdan sonra erken dönemlerde tanı koymak zordur. Hatta bazı vakalar 10-12 yaşlarında tanı almaktadır. Tanıda hastanın klinik bulguları oldukça önemli ve yol göstericidir. Hastanın şikayetleri ve klinik bulgular ışığında ön tanıyı doğrulamak için laboratuvar testleri, genetik testler ve görüntüleme yöntemlerine başvurulur.

• İdrar testi: Enzim eksikliği nedeniyle parçalanamayan glikozaminoglikanlar, idrar ile atılır. İdrar örneğinde glikozaminoglikan ölçümü yapılır.
• Kan testi: Hastalığın alt tipine göre enzim aktivitesini gösteren testler yapılır.
  • Hurler sendromunda (MPS 1) L-iduronidaz enziminin aktivitesi ölçülür.
  • Hunter sendromunda (MPS 2) iduronat sülfataz enziminin etkinliğine bakılır.
  • Sanfilippo sendromunda  (MPS 3) heparan sülfataz enziminin aktivitesi ölçülür.
  • Morquio ( MPS 4) sendromunda N-asetilgalaktozamin 6-sülfataz enzimi ölçülür.
  • Maroteaux-Lamy hastalığında (MPS 6)  N-asetilgalaktozamin 4-sülfataz enziminin miktarı ölçülür.
  • Sly sendromunda  (MPS 7)  beta-glukuronidaz enziminin aktivitesine bakılır.
  • Natowicz sendromunun (MPS 9 ) tanısı için bağ doku hücrelerinde hyaluronidaz enzimi miktarı ölçülür.
• Genetik testler: Hastadan alınan örneklerde genetik analiz yapılarak hastalığa neden olan gen mutasyonları araştırılabilir.
• Ek testler: Bu hastalarda birçok sistem ve organ tutulumu olduğu içi bunları değerlendirmede göz muayenesi, nörolojik muayene, kardiyolojik muayene ve işitme testi mutlaka yapılmalıdır.

Mukopolisakkaridoz Tedavisi

Günümüzde MPS hastalığından uygulanabilen tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır. Tedaviler genellikle semptomları iyileştirmeye yöneliktir.

• Laronidaz: İnsan vücudunda bulunan L-iduronidaz enziminin labaratuar ortamında üretilmiş formudur. MPS 1 (Hurler ve Hurler-Schei) alt tipinde kullanılır. Glikozaminoglikan moleküllerinin metabolizmasını arttırarak parçalanmasını sağlar. İlacın, hastanın yürüme becerisi ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. Korneada bulutlanma, kalp kapak hastalıkları, iskelet bozuklukları ise enzim tedavisine daha dirençlidir. Sinir sistemiyle ilgili bozukluklarda enzim tedavisi işe yaramamaktadır.
• İduasulfaz: İnsan lizozomlarında bulunan iduronat-2-sülfatazın bir formudur. MPS 2’de kullanılır.
• Ekosulfaz-alfa: Morquio A sendromunda (MPS Tip IVA) kullanılır.
• Kemik iliği nakli: Özellikle MPS tip 1’de (Hurler sendromu) oldukça faydalıdır. Bu yöntemin uygulandığı çocuklarda yaşam süresinin uzadığı bilinmektedir. Kas-iskelet bulguları kemik iliği nakli ile düzelmez. Bu hastalarda hem enzim tedavisi hem de kemik iliği nakli erken dönemlerde (yaşamın ilk 6 ayında) uygulanırsa zeka gelişimi büyük oranda korunabilir.
• Evde egzersiz yapmak: Eklem açıklığını korumak açısından faydalıdır. Kişi günlük yaşamını sürdürmek için ek medikal cihazlardan destek alabilir.

Mukopolisakkaridoz Tedavi Edilmezse

Mukopolisakkaridoz hastalığı henüz tedavi edilemeyen bir hastalıktır ancak akciğer, kalp, kas iskelet sistemi ve omurilik sıkışmasına yönelik destek tedavilere başvurulabilir.

Destek tedaviler gerektiği zaman uygulanmazsa hasta solunum yetmezliğinden kaybedilebilir, eklem sertleşmesine bağlı eklemlerini hareket ettiremez hale gelebilir, kalp yetmezliği meydana gelebilir veya sinir basısına bağlı olarak felç ve ölümler meydana gelebilir.

Mukopolisakkaridoz İlaçları

Mukopolisakkaridozun bazı alt tiplerinde eksik olan enzimin yerine konması stratejisine dayanarak laboratuvar ortamında üretilen enzimler tedavide kullanılır.

• Laronidaz: İnsan vücudunda bulunan L-iduronidaz enziminin labaratuar ortamında üretilmiş formudur. MPS 1 (Hurler ve Hurler-Schei) alt tipinde kullanılır. Glikozaminoglikan moleküllerinin metabolizmasını arttırarak parçalanmasını sağlar. İlacın, hastanın yürüme becerisi ve akciğer fonksiyonlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. Korneada bulutlanma, kalp kapak hastalıkları, iskelet bozuklukları ise enzim tedavisine daha dirençlidir. Sinir sistemiyle ilgili bozukluklarda enzim tedavisi işe yaramamaktadır.
• İduasulfaz: İnsan lizozomlarında bulunan iduronat-2-sülfatazın bir formudur. MPS 2’de kullanılır.
• Ekosulfaz-alfa: Morquio A sendromunda (MPS 4) kullanılır.

Hamilelikte Mukopolisakkaridoz

Erişkin çağa gelip hamile kalabilen MPS hastalarının sayısı literatürde oldukça azdır. Dolayısıyla bu konuda yapılan çalışmalar yetersizdir. Ancak bilinmektedir ki MPS hastalarının gebelikleri riskli gebeliklerdir ve hem gebelik öncesi hem gebelik takibinde hem de doğum esnasında dikkatli olunmalı, bu hastalara özel prosedür uygulanmalıdır.

Çocuklarda Mukopolisakkaridoz

Mukopolisakkaridoz tanısı ortalama 5-6 yaşlarında tanı alır. Tanı yaşı yaşamın ilk bir ayı ile 15-20’li yaşlara kadar uzanır. 5-6’lı yaşlardan itibaren yaşıtlarına göre boy kısalığı fark edilmeye başlar. En sık doktora başvurma nedeni boy kısalığı, anormal yüz görünümü, eklem hastalıkları, üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. Diğer başvuru nedenleri göbek ve kasık fıtıkları, fiziksel gelişim ve zeka geriliğidir.

Bebeklerde Mukopolisakkaridoz

Mukopolisakkaridoz doğum anında fark edilmese bile erken çocukluk döneminde fark edilir. Bebeklik döneminde mukopolisakkaridoza bağlı olarak; göbek fıtığı, kasık fıtığı, kafa büyüklüğü, kaba yüz görünümü, karaciğer ve dalak büyümesine bağlı karında şişlik ve sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları meydana gelebilir.

Mukopolisakkaridoz için Hangi Doktora Gidilir?

Mukopolisakkaridoz için ilk etapta Çocuk Hastalıkları (Pediatri) bölümüne gidilir. Daha sonra hastalığın genetik analizi için genetik bölümü ve semptomatik tedaviler için cerrahi, kardiyoloji, göz hastalıkları, odyoloji, kulak burun boğaz ve ortopedi bölümleri de işin içine girer.

Mukopolisakkaridoz, nadir görülen bir hastalık olması nedeniyle tanısı da atlanabilmektedir. Hastaların %50’sinde 2-3 yaşlarında semptomlar görülmeye başlar. Hastaneye en sık başvurma nedeni sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu, iskelet anormallikleri, boy kısalığı ile göbek ve kasık fıtıklarıdır. Aile üyelerinden birinde MPS öyküsü varsa ve bu semptomlar eşlik ediyorsa doktora gidilmelidir.

Ebeveynler gebelik sürecinde ailede MPS hastası varsa mutlaka genetik test yaptırmalıdır.